Эпигенетическая метка направляет стволовые клетки к их судьбе

Не все стволовые клетки — чистые листы. Некоторые, известные как взрослые (тканеспецифические) стволовые клетки, уже частично определили свою судьбу и могут становиться только клетками конкретного типа ткани. Учёные из Университета Рокфеллера выяснили механизм контроля генов, который направляет развитие и дифференцировку эпидермальных стволовых клеток кожи у эмбрионов мыши. Этот механизм регулирует формирование кожного барьера.

Исследование под руководством Элейн Фукс и первого автора Елены Ежковой показало взаимодействие генетических и эпигенетических регуляторов в эмбриональных стволовых клетках кожи и то, как эти взаимодействия меняются при начале специализации клеток. Результаты могут помочь в терапии недоношенных младенцев с не до конца сформированной кожей.

Кожа состоит из дермы (90%) и эпидермиса (10%). Эпидермис включает внутренний базальный слой делящихся клеток, который даёт начало примерно 10 дифференцированным слоям. «В отличие от эмбриональных стволовых клеток, эпидермальные стволовые клетки ограничивают свои возможности созданием только этих 10 слоёв», — объясняет Фукс.

Ключ к пониманию этого ограничения появился, когда Ежкова изучила молекулярный состав базального слоя эпидермиса и сравнила его с дифференцирующимися слоями. По мере дифференцировки стволовых клеток кожи экспрессия белкового комплекса polycomb repressor complex, ограничивающего доступ к генам, снижалась, а экспрессия активирующего гены транскрипционного фактора AP1 — возрастала.

Из пяти основных белков комплекса учёные сосредоточились на ферменте Ezh2. Известно, что Ezh2 предотвращает считывание участков хромосом, добавляя небольшую модификацию («молекулярный зажим»), которая физически блокирует доступ транскрипционных факторов к генам.

Работая с Александром Тараховским, команда Фукс вывела мышей с Ezh2 и без него. Мыши без фермента рождались с более толстой кожей. Без Ezh2, блокирующего доступ к генам дифференцировки кожи, стволовые клетки кожи начинали дифференцироваться гораздо раньше, что приводило к накоплению дополнительных слоёв ткани.

Ранее было показано, что при отсутствии Ezh2 в эмбриональных стволовых клетках «молекулярные зажимы» теряют гены многих путей дифференцировки (не только кожи), и они активируются. Однако в стволовых клетках кожи при потере зажимов активировались только гены дифференцировки кожи. Оказалось, что транскрипционный фактор AP1, который избирательно активирует гены дифференцировки кожи, присутствует как в базальных, так и в дифференцирующихся клетках. Без Ezh2 AP1 мог связываться и активировать эти гены уже в базальном слое.

Ещё одно отличие: в эмбриональных стволовых клетках, как только «зажим» удаляется с генов мышц или нейронов, «активирующая метка» помогает включить эти гены. В стволовых клетках кожи этой метки на «не-кожных» генах нет, что помогает держать их «выключенными».

«Эмбриональные стволовые клетки должны быть гибкими — они производят все клетки организма. По мере развития резидентные клетки-предшественники становятся всё более ограниченными в своём репертуаре программ дифференцировки. Тканеспецифические стволовые клетки, по-видимому, удаляют активирующую метку с тех программ, которые никогда не будут использованы, тем самым навсегда выключая неправильные программы. Затем, чтобы активировать правильные программы, гены становятся зависимыми от тканеспецифических транскрипционных факторов», — объясняет Фукс.

Источник: Cell 136(6): 1122—1135 (20 марта 2009 г.) «Ezh2 Orchestrates Gene Expression for the Stepwise Differentiation of Tissue-Specific Stem Cells»; Elena Ezhkova, H. Amalia Pasolli, Joel S. Parker, Nicole Stokes, I-hsin Su, Gregory Hannon, Alexander Tarakhovsky and Elaine Fuchs.