Механизм, защищающий уникальный эпигеном ооцитов и материнскую фертильность

У млекопитающих запас ооцитов у самок ограничен. Ооциты обладают уникальным эпигеномом с примерно вдвое меньшим уровнем метилирования ДНК, чем сперматозоиды и самые терминально дифференцированные соматические клетки. До недавнего времени регуляторы этого уникального паттерна метилирования ДНК и его функциональное значение были неизвестны.

Теперь идентифицирован новый регулятор метилирования ДНК — Stella, эктопическая сверхэкспрессия которого в соматических клетках приводит к глобальному деметилированию ДНК, нарушая функцию регулятора метилирования ДНК UHRF1.

В недавнем исследовании, опубликованном онлайн в Nature, совместная группа под руководством доктора Чжу Бина из Института биофизики Китайской академии наук показывает, что Stella изолирует UHRF1 от ядра посредством активного процесса ядерного экспорта. Дисрегуляция UHRF1 из-за потери Stella приводит к накоплению аномального метилирования ДНК во время постнатального оогенеза. Эти результаты демонстрируют первый обнаруженный регуляторный фактор, который защищает уникальный статус метилирования генома ооцита.

Поскольку Stella высоко экспрессируется в ооцитах, исследователи сосредоточились на её функции in vivo во время оогенеза. Более ранние исследования показали, что ооциты с нокаутом Stella не способны поддерживать развитие преимплантационных эмбрионов. Данное исследование показывает предпочтительное гиперметилирование в транскрипционно инертных областях ооцитов с нокаутом Stella. Эти аномально гиперметилированные промоторы на материнском аллеле серьезно влияли на активацию зиготического генома и развитие преимплантационного эмбриона.

Интересно, что ранее сообщалось, что отсутствие метилирования ДНК в материнском геноме не влияет на развитие эмбриона до имплантации, тогда как это исследование предполагает, что поддержание уникального гипометилированного генома ооцита жизненно важно.

Более того, исследователи обнаружили, что DNMT1 — фермент, обычно считающийся метилтрансферазой поддержания, которая активна in vivo только на гемиметилированной ДНК, — является основной ДНК-метилтрансферазой, ответственной за аномальное метилирование ДНК в ооцитах с дефицитом Stella. Это однозначно доказывает активность DNMT1 de novo in vivo.

Это открытие переписывает учебную классификацию ДНК-метилтрансфераз. Оно также проливает свет на функциональную роль DNMT1 в постмитотических клетках, что может помочь раскрыть роль DNMT1 в процессе старения.