Балансировка: EphB4 и эфрин-B2 регулируют формирование артерий

Заболевания артериальной сосудистой системы представляют серьёзную проблему для глобального здравоохранения. Однако сложные механизмы формирования артерий остаются малоизученными, что затрудняет разработку новых методов лечения.

Исследователи из Института молекулярной биомедицины Макса Планка под руководством Мары Питулеску и Ральфа Адамса выявили новые детали процесса артериообразования. Основываясь на своём предыдущем открытии о том, как сигналинг Notch направляет «ведущие» клетки (tip cells) к артериальному пути, в новой работе, опубликованной в Nature Communications, они раскрыли ключевую роль молекул EphB4 и эфрин-B2 в определении судьбы этих клеток.

В центре открытия — две ключевые молекулы: рецептор EphB4 и лиганд эфрин-B2. Традиционно EphB4 связывают с эндотелиальными клетками венозной системы, а эфрин-B2 — с клетками артериального эндотелия.

Интересно, что недавние исследования показали их совместную экспрессию в ведущих клетках — «первопроходцах» на краю растущей сосудистой сети. «Представьте развивающуюся сосудистую систему как расширяющуюся сеть дорог, где артерии — это жизненно важные магистрали для кислорода и питательных веществ. На переднем крае этой сети находятся ведущие клетки, которые направляют рост в новые области», — объясняет Мара Питулеску.

Её более ранние работы продемонстрировали удивительную способность ведущих клеток переключаться на артериальную программу. Мигрируя против тока крови, эти клетки встраиваются в стенки артерий, обеспечивая их рост.

В поисках молекулярных механизмов, определяющих судьбу ведущих клеток, Питулеску и аспирант Йонас Стевен проанализировали сосудистую сеть сетчатки у мышей-мутантов, а также модели клеточных культур, в которых сигналинг EphB4 или эфрин-B2 был нарушен или усилен. «Мы обнаружили, что EphB4 и эфрин-B2 подавляют друг друга: когда уровень EphB4 низкий и/или уровень эфрин-B2 высокий, артериальная программа в эндотелиальных клетках включается», — говорит Стевен.

Кроме того, исследователи выявили сложные петли обратной связи: EphB4 и эфрин-B2 активируют или подавляют сигнальные пути Notch и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), которые также участвуют в приобретении артериального фенотипа. «Таким образом, точный баланс EphB4 и эфрин-B2 управляет сложной молекулярной сетью, определяющей артериальную судьбу клеток», — добавляет Стевен.

Нарушение этого баланса в ведущих клетках оказывает глубокое влияние на развитие всей сосудистой сети. «Мы обнаружили, что удаление EphB4 вызывает так называемые артериовенозные перекресты — патологию сосудов сетчатки, встречающуюся у пациентов, когда артерия проходит поверх вены», — говорит Питулеску. Это может привести к симптомам артериовенозного перекреста и последующей окклюзии вены сетчатки — явлению, которое всё чаще связывают с повышенным риском развития инсульта.

«Наши результаты могут пролить свет на механизмы развития некоторых сосудистых заболеваний, потенциально открывая путь для создания новых терапевтических подходов», — объясняет Ральф Адамс, руководитель отдела морфогенеза тканей в Институте Макса Планка.