Исследование эмбриологии проливает свет на причины врожденных дефектов конечностей

Исследование под руководством Грегга Дьюстера (Gregg Duester), профессора биологии развития Института медицинских исследований Бернхема (Burnham Institute for Medical Research), и Сяньлин Чжао (Xianling Zhao) уточнило роль ретиноевой кислоты в развитии конечностей. Работа показала, что ретиноевая кислота контролирует развитие (закладку) передних конечностей, но не задних, и не отвечает за паттернирование (дифференцировку частей) конечностей. Эти данные исправляют давние заблуждения о развитии конечностей и дают новое понимание причин их врожденных дефектов. Исследование опубликовано в журнале Current Biology.

В экспериментах на мышах и рыбках данио команда обнаружила, что ретиноевая кислота подавляет ген фактора роста фибробластов 8 (Fgf8) в период закладки передних конечностей, создавая подходящую среду для формирования их почек.

«Десятилетиями считалось, что ретиноевая кислота контролирует паттернирование конечностей, например, определяет отличие большого пальца от мизинца, — сказал доктор Дьюстер. — Однако мы продемонстрировали на мышах, что ретиноевая кислота не требуется для паттернирования, но необходима для инициации процесса закладки конечности. Мы также выяснили, что ретиноевая кислота не нужна для закладки задних конечностей (ног), но требуется для закладки передних (рук)».

Врожденные дефекты рук, ног, кистей или стоп возникают из-за неправильного развития тканей почек конечностей во время эмбриогенеза. Эти процессы регулируются сигнальными молекулами, такими как ретиноевая кислота — метаболит витамина А (ретинола), играющий ключевую роль в развитии конечностей и других органов. Лаборатория доктора Дьюстера сыграла важную роль в идентификации генов Raldh2 и Raldh3, ответственных за синтез ретиноевой кислоты, и показала, что она производится только определенными клетками на точных стадиях развития.

В исследовании ученые показали, что мышей, лишенных генов Raldh2 и Raldh3 (которые обычно рано погибают и не развивают конечности), можно «спасти» обработкой малой дозой ретиноевой кислоты. Однако развитие передних конечностей оставалось подавленным, что указывает на их зависимость от ретиноевой кислоты, в отличие от задних. У рыбок данио передняя конечность (грудной плавник) также отсутствовала у эмбрионов с дефицитом ретиноевой кислоты, но ее развитие удалось восстановить, обработав эмбрионы препаратом, снижающим активность фактора роста фибробластов. Это подтвердило гипотезу, что ретиноевая кислота в норме снижает эту активность.

Более полное понимание молекулярных механизмов нормального развития конечностей, полученное в этой работе, может привести к новым терапевтическим или профилактическим мерам для борьбы с врожденными дефектами, такими как синдром Холта-Орама, характеризующийся пороками верхних конечностей и сердца.