Новая модель болезни на основе дрозофилы для изучения синдрома умственной отсталости у человека

Исследователи из лаборатории молекулярной нейробиологии TalTech под руководством профессора Тыниса Тиммуска использовали плодовую мушку Drosophila melanogaster для создания новой модели болезни синдрома Питта-Хопкинса (PTHS). Их исследование опубликовано в июльском номере журнала Disease Models & Mechanisms.

Синдром PTHS вызывается мутациями в одной из двух копий гена TCF4. Пациенты страдают от умеренной до тяжелой интеллектуальной недостаточности: они, как правило, никогда не научатся говорить. У них также серьезно нарушены моторные навыки, включая задержку в освоении ходьбы. В мире задокументировано около 500 случаев, но из-за симптоматического сходства с другими синдромами умственной отсталости (Ангельмана, Ретта и др.) PTHS может быть недиагностирован.

75% человеческих генов, связанных с заболеваниями, имеют соответствующие гены в геноме дрозофилы, что делает её широко используемой экспериментальной системой для моделирования человеческих болезней. Аналогом гена TCF4 у дрозофилы является ген daughterless (da).

Исследователь лаборатории молекулярной нейробиологии Мари Палги объясняет: «Когда мы генетически снизили количество продукта гена da именно в центре обучения и памяти мозга мухи, животные продемонстрировали дефекты ассоциативной памяти. А именно, они утратили способность связывать определенные запахи с наличием пищи. Кроме того, двигательные навыки этих мух были нарушены, что показал тест, известный как climbing assay. Затем мы стремились усилить активность da у мутантных мух, чтобы восстановить как их способность к обучению, так и двигательные функции, то есть спасти дефектный фенотип».

Первый автор статьи Лаура Тамберг говорит: «Мы кормили мутантных мух двумя разными веществами, которые, как было показано, усиливают активность TCF4 в тесте на культуре клеток. Мы обнаружили, что эти вещества способны улучшить способность к обучению у пораженных животных. В тесте на лазание пораженные мухи восстановили способность забираться вверх после введения одного из соединений. Эффект спасения был более выражен у самок, вероятно, потому, что они едят больше для размножения и, таким образом, потребили больше веществ, которые доставлялись с пищей».

Мари Палги добавляет: «Эти результаты позволяют предположить, что эти два вещества потенциально могут быть полезны для пациентов с PTHS. Одно из них, ресвератрол, является пищевой добавкой, содержащейся в ряде продуктов, таких как красный виноград и черника, а другое, SAHA, — это лекарство, уже используемое в клинической практике для лечения определенных лимфом».

Помимо PTHS, часто встречающиеся варианты гена TCF4 связаны с другими психическими заболеваниями, такими как шизофрения и биполярное расстройство. Модель дрозофилы авторов может быть использована для изучения определенных аспектов этих заболеваний путем измерения изменений в эндофенотипах, таких как преимпульсное ингибирование.

В будущем возможно использовать эту модель дрозофилы в сочетании с двумя простыми поведенческими тестами — на ассоциативное обучение и негативный геотаксис — для скрининга дополнительных терапевтических средств на предмет их способности усиливать активность TCF4.