Как дрожжи компенсируют генетический дисбаланс лишних хромосом
Наличие лишних хромосом обычно является проблемой для организма и может нарушить развитие или вызвать заболевание. Но некоторые клетки, наоборот, извлекают из этого пользу. Например, раковые клетки или патогенные дрожжи могут использовать дополнительные хромосомы, чтобы избежать лечения и стать устойчивыми к препаратам.
Группа исследователей из Charité—Universitätsmedizin Berlin расшифровала, как дрожжам удается компенсировать этот генетический дисбаланс. Их выводы, опубликованные в журнале Nature, могут привести к новым подходам в борьбе с устойчивыми к лечению опухолями или грибковыми инфекциями.
Типичная здоровая человеческая клетка имеет ровно две копии 23 хромосом, где хранится вся генетическая информация человека. Если во время деления клетки происходит ошибка, приводящая к трем или более копиям хромосомы, это становится проблемой. Гены на дублированной хромосоме «считываются» чаще, поэтому их продукты — белки — накапливаются до аномального уровня.
Это может нарушить развитие организма, как в случае трисомий (например, синдром Дауна), или сделать организм нежизнеспособным. Поэтому анеуплоидия — медицинский термин для аномального числа хромосом — частая причина выкидышей.
Однако существуют клетки и организмы, которые научились справляться с избытком генов и даже извлекать из этого пользу. Некоторые раковые клетки, например, могут использовать дополнительные хромосомы для лучшей защиты от противоопухолевых препаратов.
Анеуплоидия также очень распространена у дрожжей: по оценкам, одна пятая всех природных штаммов пекарских или винных дрожжей Saccharomyces cerevisiae имеет аномальный набор хромосом.
Все белки обмениваются быстрее
Исследователи годами изучали, как этим клеткам удается справиться с лишними хромосомами. Группа под руководством профессора Маркуса Ральсера, директора Института биохимии Charité, обнаружила ранее неизвестный механизм компенсации.
«Мы смогли показать, что естественные анеуплоидные дрожжевые клетки смягчают вредную белковую нагрузку, ускоряя обмен всех белков», — объясняет Ральсер.
В исследовании сравнивали «генетически здоровые» штаммы дрожжей со штаммами, у которых анеуплоидия была вызвана в лаборатории, и с природными штаммами, изолированными из разных экологических ниш по всему миру. В отличие от лабораторных, природные штаммы имели больше времени, чтобы адаптироваться к избытку хромосом.
Для каждого из примерно 800 изученных штаммов определяли активность генов и количество всех белков с помощью масс-спектрометрии.
Анализ данных показал, что большинство давно анеуплоидных штаммов компенсировали белки, кодируемые лишней хромосомой: их уровни были ближе к уровням у здоровых дрожжей.
«Наши данные показывают, что активизируется система протеасомы, то есть клеточная рециркулирующая машина становится более активной», — объясняет первый автор исследования доктор Юлия Мюнцнер.
«Таким образом, клетки с лишними хромосомами работают на полную мощность, много производя, но они также быстрее расщепляют эти продукты».
Это снижает объем лишних белков, хотя оборот других белков также ускоряется. Исследователи предполагают, что у клеток есть другой способ стабилизировать не-избыточные белки, чтобы они не были чрезмерно уменьшены.
Подход для борьбы с лекарственной устойчивостью?
Исследователи надеются, что новые данные можно использовать для борьбы с устойчивыми опухолями и грибковыми инфекциями. Как и раковые клетки, патогенные дрожжи, такие как Candida albicans, также могут стать устойчивыми к препаратам при наличии дополнительных хромосом.
«Например, можно было бы использовать лекарства, чтобы замедлить расщепление белков в клетках, чтобы они снова столкнулись с повышенной белковой нагрузкой», — говорит Ральсер.
«Это могло бы стать способом предотвратить устойчивость к лечению». Для работы этого подхода раковые клетки и патогенные дрожжи должны применять принцип, аналогичный обнаруженному у Saccharomyces cerevisiae. Выяснение этого — следующая цель исследовательской группы.