Как работают ДНКзимы — активные молекулы ДНК с терапевтическим потенциалом

ДНКзимы — это каталитически активные последовательности ДНК, способные точно разрушать нежелательные молекулы РНК. Они состоят из каталитического ядра (15 нуклеотидов) и двух коротких связывающих "плеч" (10 нуклеотидов каждое). Плечи можно модифицировать для нацеливания практически на любую последовательность РНК вирусов (например, SARS-CoV-2), раковых или повреждённых нервных клеток.

Проблема и исследование: Хотя в пробирке ДНКзимы эффективно расщепляют РНК, в клетках их активность резко падает. Чтобы понять причину, международная команда исследователей из Университета Генриха Гейне в Дюссельдорфе (HHU), Исследовательского центра Юлиха (FZJ) и Университета Бонна в реальном времени и с атомарным разрешением изучила механизм работы ДНКзимов с помощью высокоразрешающей ЯМР-спектроскопии и молекулярного моделирования. Результаты опубликованы в Nature.

Ключевые открытия:

  1. Механизм расщепления: Ядро ДНКзима оборачивается вокруг целевой РНК и в несколько промежуточных этапов разрезает её на две части. После расщепления ДНКзим высвобождает фрагменты и может связываться заново.
  2. Роль магния: Ионы магния (Mg2+) выступают ключевым кофактором, играя несколько важных ролей в механизме. Однако они слабо и кратковременно связываются с ДНКзимом.
  3. Причина низкой активности в клетках: В клеточной среде существуют другие компоненты с большим сродством к магнию, которые, по сути, "обкрадывают" ДНКзим, отбирая у него необходимые ионы Mg2+.

Перспективы применения:

  • Терапевтическая цель: Повысить активность ДНКзимов в биологических тканях за счёт целенаправленных модификаций, увеличивающих их сродство к магнию.
  • Нейродегенеративные заболевания: Например, при болезни Паркинсона ДНКзимы потенциально могут разрушать мРНК, кодирующую белок альфа-синуклеин, который в больших количествах способствует нейротоксическим процессам.
  • Новый класс антибиотиков: ДНКзимы могут стать основой для разработки новых антибактериальных препаратов.

Исследование стало возможным благодаря уникальному оборудованию, включая 1.2 ГГц ЯМР-спектрометр в Биомолекулярном ЯМР-центре (совместно HHU и FZJ), который позволяет получать детальные данные о структуре и функциях биомолекул.

2021-12-22