Бесплодие может быть связано с упаковкой ДНК

Примерно 7% мужчин страдают от патологического бесплодия. У 10–15% из них причина считается генетической, но выявить конкретные гены сложно из-за огромного числа участников процесса образования и развития сперматозоидов.

Японские учёные в статье для Science Signaling раскрыли механизм одной из причин бесплодия — нарушения созревания белков, упаковывающих ДНК в сперматозоидах. Более того, они смогли восстановить фертильность у подопытных мышей, заменив одну аминокислоту в ключевом белке.

В ядре каждой клетки нитевидная ДНК плотно намотана на бобиноподобные белки — гистоны. В сперматозоидах — самых маленьких человеческих клетках — для ещё более плотной упаковки необходим белок протамин.

«Около 30 лет известно, что протамины модифицируются и созревают в процессе развития сперматозоидов для правильного функционирования, — поясняет первый автор Кацухико Ито из Высшей школы медицины Киотского университета. — Мы решили раскрыть лежащий в основе механизм и биологические последствия регуляции протамина, чтобы понять его вклад в сперматогенез».

Команда сосредоточилась на шаперонах — белках, помогающих в обработке других белков. Детальный генетический анализ показал, что шаперон Hspa4l критически важен для правильного развития сперматозоидов, а его дисфункция даёт эффект, схожий с дефицитом гена Ppp1cc2.

«Дальнейшее исследование показало, что Hspa4l жизненно важен для правильной работы фосфатазы Ppp1cc2, регулятора белков, — продолжает Ито. — Дисфункция Hspa4l мешает Ppp1cc2 достичь хроматина, что приводит к невозможности дефосфорилировать протамин 2 по серину 56. Без функционирующего протамина 2 сперматозоиды не развиваются».

На основе этих данных команда создала мышь, у которой серин 56 был заменён на аланин, имитируя дефосфорилированное состояние. Эта замена одной аминокислоты изменила всё. Даже в сочетании с мутацией, делающей Hspa4l нефункциональным, у мыши не наблюдалось нарушений сперматогенеза, и фертильность сохранялась.

Ито подчёркивает, что их исследование демонстрирует важность изучения модификации протаминов в процессе созревания сперматозоидов. Группа надеется дальше распутать сложную сеть взаимодействия генов и модификации белков в сперматогенезе и её влияние на бесплодие.