Фактор сохраняет целостность ДНК у бактерий, несмотря на атаку антибиотиков

Ключевое биохимическое соединение позволяет бактериям восстанавливать потенциально летальные повреждения своей ДНК, включая повреждения, вызванные антибиотиками. К такому выводу пришло исследование, проведённое учёными из Медицинского центра NYU Langone и опубликованное 20 мая в журнале Science.

Авторы исследования считают, что регулирование активности молекулы под названием ppGpp в будущих методах лечения может отключить репарацию ДНК у микробов, сделав их во много раз более уязвимыми к существующим антибиотикам. По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний США, бактерии, неоднократно подвергающиеся воздействию одних и тех же препаратов, становятся устойчивыми к лечению; связанные с этим инфекции ежегодно приводят к 23 000 смертей и 2 миллионам заболеваний в США.

Механизм репарации

Исследование сосредоточено на роли РНК-полимеразы — белкового комплекса, который движется вдоль цепи ДНК, считывая генетический код. В 1997 году команда Евгения Нудлера обнаружила, что бактериальная РНК-полимераза в некоторых случаях может останавливаться и двигаться назад — процесс, названный backtracking. Теория заключалась в том, что если РНК-полимераза сталкивается с повреждением ДНК, backtracking может освободить место для репарационных ферментов, которые вырезают повреждённый участок и восстанавливают цепь в процессе эксцизионной репарации нуклеотидов (NER).

В 2014 году команда Нудлера установила, что фермент NER UvrD вызывает backtracking РНК-полимеразы у бактерии E. coli. Новая работа идентифицирует ppGpp (гуанозин-3',5'-(бис)пирофосфат) как центральный регулятор UvrD-зависимого backtracking в пути NER.

Ключевая роль ppGpp

Уровни ppGpp быстро возрастают, когда бактериальная РНК-полимераза сталкивается с повреждением и начинает backtracking, а затем падают, как только цепь восстановлена, возвращая РНК-полимеразу к нормальной транскрипции. Авторы делают вывод, что ppGpp является сенсором, который позволяет РНК-полимеразе переключаться между транскрипцией ДНК и её репарацией, связывая эти два процесса у бактерий.

Перспективы для медицины

Поскольку большинство антибиотиков действуют, прямо или косвенно, вызывая повреждение бактериальной ДНК, поиск способов нарушить её ремонт стал бы значительным прорывом в лечении устойчивых инфекций. Следующим шагом будет выяснить, взаимодействует ли РНК-полимераза напрямую с ферментами, производящими ppGpp, и, если да, разработать специфические ингибиторы против них.

Исследователи также надеются вскоре подтвердить, что backtracking РНК-полимеразы обеспечивает родственные формы репарации ДНК и в человеческих клетках, что станет важным шагом на пути к усилению репарации ДНК человека в будущем для борьбы с возрастными дегенеративными заболеваниями.