Новый механизм репарации ДНК сохраняет целостность генома
Исследователи под руководством Дэвида Кортеза, профессора биохимии, обнаружили ранее неизвестный механизм репарации ДНК, инициируемый белком HMCES. Открытие, опубликованное в журнале Cell, стало неожиданностью для учёных, учитывая зрелость области изучения репарации ДНК.
Ключевой игрок — белок HMCES
- HMCES был идентифицирован как один из более чем 200 белков, участвующих в репликации ДНК.
- Этот белок высоко консервативен и присутствует практически у всех организмов на планете — от человека до бактерий, что указывает на его фундаментальную важность.
Защита от самых частых повреждений
Изначально удаление гена HMCES не вызывало проблем с репликацией. Однако клетки без HMCES становились уязвимы к агентам, повреждающим ДНК. Ключевым стало понимание, что эти агенты вызывают образование апуриновых/апиримидиновых (AP) сайтов — участков ДНК, где потеряно азотистое основание (A, T, G или C).
- AP-сайты — самый распространённый тип повреждений ДНК, возникающий до 20 000 раз в день в человеческой клетке.
- Для AP-сайтов в двуцепочечной ДНК существует известный путь репарации, но механизм защиты одноцепочечной ДНК (например, в репликационной вилке) оставался неизвестным.
Новый механизм: перехват и защита
Исследование показало, что HMCES заполняет эту брешь:
- HMCES связывается с AP-сайтом в одноцепочечной ДНК.
- Он образует ковалентную сшивку ДНК-белок.
- Эта сшивка защищает повреждённый сайт от ошибочной обработки "обходной" полимеразой, которая может вставить случайное основание и вызвать мутацию.
Клетки, лишённые HMCES, накапливают повреждения ДНК, гиперчувствительны к агентам, вызывающим AP-сайты, и демонстрируют повышенную генетическую нестабильность.
Загадка и перспективы
Учёные признают парадокс: образование сшивок ДНК-белок обычно вредно для клетки, но в данном случае оно предотвращает мутации. Следующий шаг — выяснить, как эта сшивка впоследствии разрешается и завершается репарация.
Способность HMCES образовывать сшивки также делает его потенциальной мишенью для лекарств, аналогично топоизомеразам, на которые нацелены некоторые химиотерапевтические агенты и антибиотики. Стабилизация таких сшивок специфическим препаратом могла бы, например, стать основой для новых антибиотиков.