Новые пути репарации повреждений ДНК от ультрафиолета могут помочь в терапии рака
Исследователи из Университета Нагоя (Япония) обнаружили новые клеточные пути для восстановления после воздействия ультрафиолетового (УФ) света и ключевой белок в этих путях — RFWD3. Это открытие может привести к новым методам лечения пациентов с фоточувствительными заболеваниями и к созданию более эффективных противораковых препаратов. Результаты опубликованы в журнале Life Science Alliance.
Повреждения ДНК и их последствия
Подобно порезам на коже, ДНК постоянно накапливает повреждения. Один из распространённых типов — лезии ДНК, возникающие, например, под действием УФ-излучения. Такое повреждение подобно опечатке в тексте, которая может сделать весь «геномный текст» нечитаемым, привести к нестабильности генома и мутациям, ассоциированным с раком.
Пути толерантности к повреждениям ДНК
Для противодействия лезиям в клетках существуют пути толерантности к повреждениям ДНК, позволяющие репликации продолжаться даже при наличии повреждений. Ключевой фактор в этих путях — белок PCNA (пролиферирующий клеточный ядерный антиген). Известно, что PCNA активирует транслезионный синтез ДНК с помощью фермента ДНК-полимеразы эта (Pol-η). Этот путь обеспечивает устойчивость к УФ-излучению.
Открытие нового пути с участием RFWD3
Учёные создали лезии в ДНК с помощью токсина грибов иллидина S и его производного ирофульвена. Они обнаружили, что клетки без модифицированного PCNA были чувствительны к этим соединениям, а клетки без Pol-η — нет. Это позволило изучить PCNA-зависимый путь репарации, независимый от Pol-η.
В этом пути был идентифицирован белок RFWD3. Оказалось, что RFWD3 участвует в обоих основных ответвлениях пути толерантности:
При УФ-повреждениях: Pol-η и RFWD3
При повреждениях иллидином S: полимераза каппа и RFWD3
Это указывает, что выбор конкретной ДНК-полимеразы зависит от типа повреждения. Исследование впервые описывает роль RFWD3 в выживании человеческих клеток после УФ-облучения.
Перспективы для противораковой терапии
Открытие важно для разработки новых противораковых препаратов. Опухолевые клетки могут использовать пути толерантности к повреждениям ДНК, чтобы выживать при действии химиотерапевтических агентов, повреждающих ДНК.
«Мы считаем, что это исследование может внести вклад в терапию рака. Всё больше данных свидетельствует, что ингибирование путей толерантности к повреждениям ДНК повышает чувствительность раковых клеток к обычным химиотерапевтическим агентам», — пояснил ведущий автор Чикахидэ Масутани.
Дальнейшие исследования в этой области могут привести к созданию нового класса противораковых средств, усиливающих эффективность стандартной химиотерапии.