Структура комплекса репарации ДНК раскрывает механизм работы мощного клеточного двигателя

Новое исследование раскрывает революционные детали о работе молекулярного мотора внутри ключевого комплекса репарации ДНК — MRN (Mre11-Rad50-Nbs1). Эти открытия могут иметь значение для лечения заболеваний от рака до муковисцидоза.

В статье, опубликованной в Advance Online Edition журнала Nature Structural and Molecular Biology 27 марта 2011 года, учёные из The Scripps Research Institute и Lawrence Berkeley National Laboratory показали, что моторная молекула комплекса, известная как Rad50, является удивительно гибким белком, способным менять форму и даже вращаться в зависимости от выполняемой задачи.

Это решает давнюю загадку о том, как один белковый комплекс MRN может репарировать ДНК несколькими различными и сложными способами, которые кажутся невозможными для «стандартных» белков.

Ключевое открытие: Rad50 — член суперсемейства молекулярных моторов ABC-ATPase. Исследование показывает, что связывание с АТФ (источником энергии) заставляет Rad50 кардинально менять форму.

• Без АТФ: Rad50 гибкий и «вялый».
• С АТФ: Rad50 «щёлкает», образуя кольцо, которое, предположительно, смыкается вокруг ДНК для её починки.

«Rad50 и его собратья в этом суперсемействе — это общие двигатели биологии», — говорит профессор Джон Тайнер. — «Если мы поймем, как они работают, мы сможем контролировать биологические исходы, когда это необходимо».

Значение для медицины:

1. Понимание того, что Rad50 меняет конформацию для выполнения функции, предполагает возможность терапевтического воздействия на уникальные элементы этой конкретной формы.
2. Это может привести к созданию нового поколения лекарств, нацеленных не на активный сайт белка (как большинство современных препаратов), а на ту форму, которая необходима белку для работы, что потенциально снизит побочные эффекты.
3. Например, химиотерапию можно сочетать с агентом, который предотвращает репарацию повреждений ДНК комплексом MRN, способствуя гибели раковых клеток.

Роль комплекса MRN:

Это комплекс «первого ответа» на серьёзные двунитевые разрывы в спирали ДНК (происходят ~10 раз в день на клетку). Он:

• Активирует сигнал тревоги, останавливающий деление клетки.
• Репарирует ДНК тремя разными способами в зависимости от типа повреждения.

Методы исследования:

Учёные использовали комбинацию методов:

• Кристаллография частей всех трёх белков комплекса (Rad50, Mre11, Nbs1), выделенных из дрожжей и архей.
• Рентгеновское рассеяние в растворе для определения общей архитектуры белков, приближенной к естественному состоянию.

Образ «осьминога»: Учёные представляют комплекс как целое: «голова» состоит из репарационной машинерии (мотор Rad50 и фермент Mre11), а «щупальца» — из белка Nbs1, который захватывает молекулы, необходимые для починки.

«Белки часто рассматриваются как статические, но мы показываем движущиеся части в этом комплексе. Они динамичны. Они перемещаются и меняют форму при взаимодействии с другими молекулами», — добавляет профессор Пол Расселл.

Исследование также проливает свет на причины распространённости ABC ATPase в биологических системах (например, дефект в гене CFTR этого суперсемейства вызывает муковисцидоз). Их гибкость позволяет им «подключаться» ко множеству различных процессов для достижения конкретного биологического результата.