Один, два, четыре, восемь — уроки делящихся клеток

Клеточный цикл — это высокоорганизованный процесс, ведущий к воспроизведению клетки. Точная репликация генетического материала и его последующее правильное распределение гарантируют, что две дочерние клетки унаследуют точную копию исходной последовательности ДНК. Поддержание геномной стабильности зависит от безупречной точности этих процессов. Учитывая огромные размеры эукариотических геномов (от 10 миллионов до более миллиарда пар оснований), точная и своевременная репликация ДНК — фундаментальная задача каждого цикла.

Клетки сталкиваются с внутренними и внешними стрессами, которые могут нарушить целостность генома. У людей геномная нестабильность способствует развитию патологий, включая рак, врожденные дефекты, аномалии развития и синдромы хромосомной нестабильности. Поэтому эукариотические клетки выработали множество механизмов защиты генома. Механизмы строго регулируют репликацию ДНК, чтобы каждый сегмент хромосомы дублировался только один раз за цикл, а контрольные точки (checkpoint controls) реагируют на признаки репликационного стресса или повреждения ДНК, временно останавливая цикл до починки повреждений.

Автор работает в области повреждения ДНК и регуляции клеточного цикла, сравнивая этот процесс с тщательно поставленным балетом, где различные белковые комплексы — это танцоры. Их действия должны быть точно синхронизированы. При возникновении ошибки происходит пауза для её устранения, после чего хореография возобновляется, приводя к финалу — новой клетке. Например, оплодотворенная яйцеклетка шпорцевой лягушки Xenopus laevis проходит 12 синхронных раундов деления примерно за 8 часов, разделяясь на ~4000 меньших клеток. Каждый раз исполнение должно быть идеальным.

В аспирантуре автор изучала репликацию ДНК на бесклеточной системе из яиц Xenopus и первичных клетках мыши. В постдокторантуре для изучения ответа на повреждение ДНК используется дрожжевая модель Saccharomyces cerevisiae, удобная благодаря генетическим инструментам и простоте манипуляций. Сейчас объект исследования — феномен адаптации, когда клетки возобновляют прогрессирование цикла в присутствии нерепарируемых повреждений, то есть делятся с поврежденной ДНК. Адаптация была впервые описана у S. cerevisiae, а затем обнаружена и в других эукариотических системах.

Адаптация — интересный клеточный ответ, учитывая значительные ресурсы, которые клетки тратят на защиту геномной стабильности. В норме при повреждении ДНК клетки либо возобновляют цикл после успешного ремонта, либо вступают в запрограммированную гибель/стареют, если повреждение неисправимо. Таким образом, аномальное содержание ДНК не передается будущим поколениям. Деление же в присутствии неисправленных повреждений может привести к накоплению хромосомных аберраций, что у многоклеточных организмов может играть роль в развитии рака. Потеря функции контрольных точек считается ранним событием в опухолегенезе. Изучая механизмы, которые заставляют клетки отключать сигнализацию контрольных точек при наличии повреждения ДНК, можно получить фундаментальное понимание события, возможно, дающего преимущество в выживании раковым клеткам. А это — половина пути к размышлениям о том, как лечить эту болезнь.