К пониманию загадочных «капель» в цитоплазме клетки

Жидкоподобные капли — это высокодинамичные цитоплазматические агрегаты белков без видимой структуры. Последние два года они привлекают значительное внимание из-за ключевых функций в клетке и связи с рядом заболеваний. Хотя впервые их наблюдали много лет назад (их обнаружил Рамон-и-Кахаль), внимание к ним столь же недавно, как и название, которым их описывают. Учёных интригует, что эти белковые агрегаты, напоминающие капли масла в водной среде цитоплазмы, важны для активности и регуляции клетки — настолько, что их описывают как безмембранные органеллы.

Исследование, опубликованное в eLife под руководством исследователя ICREA Рауля Мендеса и в сотрудничестве с Ксавье Сальвателлой (оба из IRB Barcelona), представляет один из наиболее детальных примеров регуляции динамики таких жидкоподобных капель — в данном случае состоящих из белка CPEB4 — во время клеточного цикла.

CPEB4 — это РНК-связывающий белок, который проявляет свою активность в цитоплазме, активируя или подавляя трансляцию матричной РНК (мРНК) в белки. Предыдущая работа группы описала, как CPEB4 регулирует время экспрессии регуляторов клеточного деления.

Среди прочих особенностей, CPEB4 характеризуется наличием неструктурированных участков, то есть областей белка, которые остаются развёрнутыми. Именно они ответственны за образование жидкоподобных капель и регуляцию этого процесса в течение клеточного цикла.

Жордина Гийен-Бойшет, постдок в лаборатории Мендеса, посвятила последние семь лет изучению механики CPEB4. Эти белки вовлечены в множество клеточных функций и также ассоциированы с нейродегенеративными заболеваниями и раком.

Гийен-Бойшет наблюдала, что молекулы CPEB4 узнают друг друга через свои неупорядоченные области и связываются, образуя капельные структуры, которые секвестрируют мРНК и скрывают её от рибосом, тем самым предотвращая её трансляцию в белок. Универсальность и динамичность этой агрегации позволяет легко обратить её вспять, когда клетке нужно перевести РНК в белки.

Команда Мендеса подробно описала, как образуются и распадаются капли CPEB4, а также какие киназы участвуют в фосфорилировании белков, необходимом для разрушения агрегатов и высвобождения мРНК.

Помимо углубления понимания регуляции CPEB4 в клеточном цикле, исследование укрепляет две концепции, касающиеся жидкоподобных капель — органелл, способных регулировать активность белков и мРНК и «которые ранее считались просто рассеянными в цитоплазме», — говорит Мендес.

1. Исследователи полагают, что подавляющее большинство РНК-связывающих белков, вероятно, образуют такие органеллы. «Это первое исследование, которое характеризует, как этот процесс регулируется во время клеточного цикла для белка, связывающего и регулирующего трансляцию семейства мРНК, и оно прокладывает путь для тестирования других семейств», — добавляет он.
2. Только неупорядоченные белки или неупорядоченные области могут формировать белковые капли.

Фактически, большинство человеческих белков имеют неупорядоченные области. «Эволюция отобрала неупорядоченные области, вероятно, потому что они придают белкам динамику и универсальность — большую скорость сборки и разборки взаимодействий — что выгодно для сигналинга», — объясняет Ксавье Сальвателла, исследователь ICREA в IRB Barcelona, специализирующийся на молекулярной биофизике и неупорядоченных белках.

«Эти белки не свободно плавают в цитоплазме, а группируются определённым образом, образуя компартменты, в своего рода порядке, который позволяет им выполнять клеточные функции. Вот почему всё более точное описание этих безмембранных органелл так важно в биологии», — добавляют учёные.

Исследователи IRB Barcelona, изучающие жидкоподобные капли, вносят ценный вклад в эту область с публикацией первого результата в престижном журнале eLife. Более того, и Рауль Мендес, и Ксавье Сальвателла сейчас изучают, как дефекты в формировании этих органелл могут приводить к возникновению заболеваний.