Белковые капли, а не узлы: как белок FUS работает и вызывает болезни
Белок FUS (Fused in Sarcoma), играющий ключевую роль в экспрессии генов, репарации ДНК и синтезе белков, не имеет статичной, упорядоченной структуры. Вместо этого его область взаимодействия остается гибкой и «извивающейся». Здоровую функцию он выполняет, собираясь в жидкоподобные капли вместе с другими копиями себя и ключевыми молекулами, такими как РНК.
Исследование, опубликованное в журнале Molecular Cell, показывает, что борьба с болезнями, которые вызывает FUS (БАС и некоторые виды рака), вряд ли будет типичной задачей разработки лекарств, направленных на блокировку определенной «неправильной» формы белка. Биологам, вероятно, придется понять и научиться контролировать код в аминокислотной последовательности белка, который определяет, в какие именно сборки он будет вступать и как предотвратить превращение капель в патологические узлы.
Функция: самоорганизующиеся «толпы»
Сборки нитей FUS, похожие под микроскопом на маленькие капли, быстро формируются и рассеиваются в клетке по мере необходимости для связывания и организации РНК. Например, одна сборка может формироваться для сопровождения мРНК из ядра к рибосоме, другая — для временного захвата и изоляции РНК.
«Образование этих капель из белков и РНК вместе, по-видимому, важно для всего жизненного цикла РНК: ее создания, транспортировки в нужное место и правильной обработки», — пояснил старший автор работы Николас Фоузи.
Ранее было известно, что FUS образует такие капли и что его дисфункция связана с болезнями:
- При БАС капли превращаются в нерастворимые накапливающиеся узлы (клубки).
- При некоторых раках (лейкемиях, саркомах) мутировавший FUS может образовывать капли в неудачных местах, что ведет к нарушению транскрипции генов. Новое исследование показало, что капли FUS могут привлекать РНК-полимеразу II — ключевой транскрипционный белок.
Однако выяснилось, что белки FUS не принимают характерной формы даже при выполнении своих функций. Функциональные структуры возникают только когда множество копий FUS вместе с РНК объединяются в капли.
«Если клеточная мембрана — это стена, то капля — это скорее толпа, где каждый двумя руками хватается за плечи других в случайном порядке. Это и удерживает её вместе — белки и РНК самоорганизуются друг с другом, а не заключены в оболочку», — объяснил Фоузи.
Для наблюдений за бесструктурными белками FUS и их каплями авторы использовали ЯМР-спектроскопию (для определения структуры с атомарным разрешением) и флуоресцентную микроскопию.
Поиск кода и перспективы терапии
Склонность белка собираться в тот или иной тип сферической сборки, по-видимому, зависит от его аминокислотной последовательности. Небольшие повторяющиеся участки аминокислот формируют полоски для сцепления вдоль белковой нити — именно за них белки могут «хватать» друг друга. Разное расположение этих участков может приводить к разным функциональным сборкам.
«Там есть какой-то код, но мы еще не умеем его читать. Мы пока не можем предсказать, какой будет функция белка, кто с кем будет взаимодействовать или какие партнеры объединятся в капли», — сказал Фоузи.
Сейчас в лаборатории изучают, как изменения в аминокислотной последовательности влияют на поведение FUS, в надежде найти стратегию борьбы с БАС и раком. Основная цель — мутации в FUS, вызывающие некоторые формы БАС.
Исследование стало возможным благодаря поддержке многопрофильных биомедицинских центров в Род-Айленде: Center for Biomedical Research Excellence in Skeletal Health and Repair и Rhode Island IDeA Network for Excellence in Biomedical Research, финансируемых программой Institutional Development Award (IDeA) Национальных институтов здравоохранения (NIH).