Цинк способен модулировать вирулентность бактерий Escherichia coli, показало исследование

Цинк может модулировать вирулентность бактерий Escherichia coli, патогена, вызывающего мочевые инфекции у людей. К такому выводу пришло новое исследование, опубликованное в журнале Scientific Reports биологом Карлосом Бальсалобре из Университета Барселоны (UB). Работа впервые показывает, что цинк может регулировать экспрессию бактериальных факторов вирулентности, в частности альфа-гемолизина — экзотоксина, продуцируемого некоторыми патогенными штаммами E. coli.

Ежегодно в мире диагностируется около 150 миллионов случаев инфекций мочевыводящих путей, большинство из которых имеют бактериальную природу. Эта патология, часто рецидивирующая, поражает больше женщин, чем мужчин, и может вызывать осложнения при несвоевременном лечении. От 70% до 80% инфекций вызваны патогенными штаммами E. coli, которые обладают широким спектром факторов вирулентности, включая альфа-гемолизин. Этот один из наиболее изученных бактериальных токсинов оказывает цитотоксическое действие на клетки, в частности на эпителиальные клетки мочевого пузыря во время инфекции.

Цинк — важный металл для клеточной физиологии. Клеточное дыхание, репликация ДНК и РНК, внутриклеточная сигнализация и синтез белков зависят от цинка. Однако в высоких концентрациях он токсичен, поэтому регуляция внутриклеточного уровня цинка (гомеостаз) — это точно контролируемый механизм.

«Концентрация цинка в кишечнике, моче и внутри клеток может меняться в широком диапазоне, — говорит Карлос Бальсалобре. — В кишечнике, где концентрация цинка высока, экспрессия альфа-гемолизина подавлена, и патогенная E. coli обычно не вызывает инфекций. Однако если концентрация металла снижается, например, в мочевыводящих путях, экспрессия токсина возрастает. Кроме того, во время инфекции бактерии проникают внутрь клеток, где концентрации цинка могут быть ещё ниже».

Одной из самых сложных методологических задач в этом исследовании стало обеспечение роста бактерий in vitro в отсутствие цинка. Для этого потребовалось удалить цинк с помощью хелатирующих агентов и добавить основные элементы (кроме цинка). Также важным было сотрудничество с группой профессора Томаса О'Халлорана из Северо-Западного университета (США), которая работала с очищенным белком-регулятором поглощения цинка (ZUR).

Цинк связывается с транскрипционным фактором ZUR и способствует его связыванию с ДНК (в частности, в промоторной области регулируемого гена).

«В результате этого связывания транскрипция останавливается, а с ней и экспрессия гена, — отмечает Эльса Веласко, первый автор исследования. — Следовательно, при наличии цинка гены, регулируемые ZUR, «замолкают». Однако при недостатке цинка фактор ZUR не может связаться с ДНК, и гены, регулируемые этим транскрипционным фактором, экспрессируются».

Согласно новому исследованию, «некоторые гены, кодирующие гемолизин, имеют сайт связывания для регулятора ZUR в промоторной области, — говорит Веласко. — Следовательно, экспрессия гена этого токсина зависит от уровня цинка».

От 40% до 50% патогенных штаммов E. coli способны экспрессировать альфа-гемолизин. Однако не все гены, связанные с производством гемолизина, реагируют на цинк. На сегодняшний день идентифицированы два типа генов, участвующих в синтезе альфа-гемолизина у патогенной E. coli. Настоящее исследование впервые показывает, что эти системы регулируются по-разному.

Многие бактерии устойчивы к известным лекарствам. Некоторые бактериальные инфекции, которые ранее лечились фармакологически, больше не реагируют на антибиотики. Сегодня бактериальная резистентность — одна из главных угроз глобальному здоровью и проблема для пациентов с рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей.

Более детальное понимание механизмов регуляции факторов вирулентности патогенной E. coli позволит исследователям выяснить, как эти бактерии действуют во время инфекционного процесса — то есть, какие элементы и стратегии они используют для вторжения в биологические ткани. Новое исследование под руководством UB предоставляет инструменты для разработки новых терапевтических методов, специально предназначенных для воздействия на ключевые фазы бактериального инфекционного процесса.