CeSPIACE: широкоспектральный пептидный ингибитор против различных шипов SARS-CoV-2

Исследователи разработали COVID-19 eliminative Short Peptide Inhibiting ACE2 binding (CeSPIACE) — ингибитор шиповидного белка, устойчивый к мутациям, который остаётся эффективным против вариантов SARS-CoV-2, включая омикрон XBB.1.5. Исследование опубликовано в Proceedings of the National Academy of Sciences 24 января 2025 года.

Работу возглавили профессор Ёсинори Фудзияси и доцент-проектировщик Сюн Накамура из Лаборатории клеточной и структурной физиологии Токийского института передовых наук, в сотрудничестве с факультетом медицины Университета медицины и фармации Осаки.

Цель — консервативный участок шипа

Команда нацелилась на рецептор-связывающий домен (RBD) шиповидного белка, который связывается с рецепторами ACE2 на клетках человека. Поскольку этот регион критически важен для функции вируса, он менее подвержен мутациям. Используя криоэлектронную микроскопию и рентгеновскую кристаллографию, учёные проанализировали структуру RBD. Исходя из мутационно-чувствительной молекулы LCB1, они создали пептид из 39 аминокислот, улучшив его стабильность, устойчивость к мутациям и силу связывания, получив CeSPIACE.

Механизм действия и устойчивость к мутациям

CeSPIACE — короткий пептид из природных аминокислот. Он формирует двухспиральный пучок, который самособирается в четырёхспиральный пучок с открытым сайтом связывания RBD, что максимизирует его способность блокировать связывание шипа с ACE2.

Пептид нацелен на сайт связывания с ACE2, поэтому мутации вне этого региона не ослабляют его эффективность. Кроме того, он был спроектирован для распознавания стабильного остова RBD, который не меняется даже при мутациях боковых цепей. Его поверхность связывания была настроена для учёта конкретных мутаций, таких как Y501 во многих штаммах после альфа и N501 в диком типе, что обеспечивает эффективность против множества вариантов.

Эффективность in vitro и in vivo

CeSPIACE продемонстрировал сильное связывание с RBD основных вариантов SARS-CoV-2 с пикомолярным (pM) сродством в диапазоне от 44 pM до 928 pM.

• In vivo: Трёхдневное интраназальное лечение сирийских хомяков, заражённых дельта-вариантом, привело к 1000-кратному снижению количества вируса по сравнению с нелеченным контролем.
• In vitro: Эксперименты на клетках лёгких человека Calu-3 показали эффективность против нескольких вариантов (WT, альфа, дельта, омикрон BA.5). Пептид блокировал проникновение вируса в предобработанные клетки и предотвращал повторное заражение уже подвергшихся вирусу клеток.

Перспективы применения

Результаты показывают, что CeSPIACE можно использовать как для профилактики (блокирование заражения), так и для терапии после контакта с вирусом.

В отличие от биологических антител, пептиды проще, дешевле и легче производить, что позволяет быстро наладить крупномасштабное производство во время вспышек. Пептиды химически стабильны и не требуют хранения в холоде, что упрощает их глобальное распространение.

Будущее направление

Такой подход может быть использован для разработки методов лечения других вирусов, таких как грипп или ВИЧ. «Неизвестные инфекционные заболевания будут появляться и впредь. Наша стратегия создания устойчивых к мутациям ингибиторов может быть применена для разработки терапевтических средств против других существующих инфекций или будущих пандемий», — говорит доктор Фудзияси.