Нейтрализация сахарной оболочки SARS-CoV-2

Исследователи идентифицировали два сахаросвязывающих белка (лектина), которые препятствуют проникновению в клетки циркулирующих вариантов SARS-CoV-2. Команда под руководством учёных из IMBA (Института молекулярной биотехнологии Австрийской академии наук), возможно, нашла «ахиллесову пяту» вируса, что открывает потенциал для пан-вариантных терапевтических вмешательств. Результаты опубликованы в EMBO Journal.

Ключевым для проникновения вируса в клетки-хозяева является взаимодействие его Spike (S) белка с рецептором ACE2. Чтобы скрыться от иммунного ответа, вирус использует гликозилирование, формируя «сахарную оболочку» (гликановый щит) на определённых участках S-белка.

Выявление по «овечьей шкуре»

Исследователи из лаборатории Йозефа Пеннингера в IMBA задались вопросом: могут ли лектины, связывающие сахара, взаимодействовать с гликозилированным S-белком? Привлекательность этой идеи в том, что сайты гликозилирования у SARS-CoV-2 высококонсервативны среди циркулирующих вариантов.

Команда разработала и протестировала библиотеку из более чем 140 млекопитающих лектинов. Среди них два сильно связывались с S-белком SARS-CoV-2: Clec4g и CD209c. «Теперь у нас есть инструменты, которые могут связывать защитный слой вируса и тем самым блокировать его вход в клетки», — резюмирует соавтор Стефан Мерейтер.

С помощью современных биофизических методов (в коллаборации с Петером Хинтердорфером из Университета Линца) команда детально проанализировала, как происходит связывание лектинов, измерив силы и количество связей.

Перспективы для терапии

Лектины связываются с конкретным сайтом N-гликозилирования N343 на S-белке. Этот сайт критически важен для стабильности и функциональности белка: его делеция делает белок нестабильным, а вирус — неинфекционным. «Это означает, что наши лектины связываются с гликановым сайтом, необходимый для функции Spike, поэтому маловероятно, что когда-либо появится мутант, лишённый этого гликана», — объясняет Мерейтер.

Эксперименты показали, что два идентифицированных лектина снижали инфекционность SARS-CoV-2 для клеток человеческого лёгкого.

Йозеф Пеннингер подводит итог: «Этот подход аналогичен механизму действия препарата-кандидата "APN01" (Apeiron Biologics), который проходит продвинутые клинические испытания. Это биоинженерный человеческий ACE2, который также связывается с белком Spike, блокируя вход в клетку. Теперь мы нашли естественные лектины млекопитающих, способные делать то же самое».