Как большие наборы данных питают новейшие ИИ-модели в биологии

В июне Google DeepMind представила свою новейшую модель машинного обучения для биологических открытий — AlphaGenome. В то время как удостоенная Нобелевской премии модель AlphaFold фокусируется на белках и их сворачивании, AlphaGenome предсказывает, как генетические варианты влияют на процессы, контролирующие включение и выключение генов.

В своём анонсе и препринте на bioRxiv DeepMind указала два ресурса, созданных в основном в Broad Institute в 2010-х годах, в качестве основных источников обучающих данных для AlphaGenome: Консорциум «Энциклопедия элементов ДНК» (ENCODE), который каталогизировал более миллиона регуляторных элементов в геноме, и проект «Генотип-Экспрессия в Тканях» (GTEx), который продолжает картировать паттерны экспрессии генов в тканях человека и приматов.

Оба ресурса также сыграли ключевую роль в раскрытии работы генома и влияния некодирующих генетических вариантов на риск заболеваний, заложив основу для таких инициатив, как Консорциум NIH по изучению влияния геномных вариаций на функцию, Атлас клеток человека и Обсерватория регуляции генов (GRO) в Broad.

Каковы были цели ENCODE и GTEx?

Брэд Бернстайн: Цель ENCODE заключалась в понимании языка генома. В начале можно было объяснить только 1–2% генома. Никто не знал, какая часть остальных 98% функциональна и как она влияет на регуляцию клетки. Благодаря ENCODE мы поняли, что, возможно, 20% генома имеют регуляторные или функциональные роли. Это изменило представление о том, что некодирующая часть генома — это просто «мусор».

Кристин Ардли: Именно это и запустило GTEx. Когда исследования генетики человека стали надёжно находить варианты, связанные с заболеваниями и признаками, мы осознали, что большинство из них находятся в тех неизвестных областях генома, и мы не имели понятия, как они функционируют. GTEx был запущен как способ систематически измерять, могут ли эти генетические варианты иметь регуляторные роли, влияющие на экспрессию генов в контексте тканей, клеток и заболеваний.

Что говорит появление AlphaGenome и других больших языковых моделей о ценности ресурсов вроде ENCODE и GTEx?

Ардли: Наследие этих ресурсов долговечно: спустя более десяти или двух лет после начала их создания они позволяют реализовать разработки, о которых мы не могли и подумать. Они были задуманы как ресурсы для сообщества, максимально утилитарные, без ограничений на их использование. Это последнее достижение — свидетельство того, что они действительно работают как задумано.

Этот успех показывает нам путь вперёд. Последние 5–10 лет были потрачены на создание атласов одиночных клеток, что также окажется невероятно мощным инструментом. Чтобы найти новые возможности для воздействия на болезни, нам необходимо понять, как биология и болезни работают на клеточном уровне.

Разрешение, достигнутое этими моделями, намного тоньше, чем раньше, но оно должно стать ещё более тонким и мощным, чтобы действительно помочь нам понять функцию генома. Для этого нам нужно больше таких беспристрастных фундаментальных ресурсов. Их ценность в качестве обучающих данных для моделей, которые могут помочь определить систематические правила генома, поистине замечательна.

Какими ещё способами ИИ помогает нам понять регуляцию генома?

Бернстайн: Ряд лабораторий здесь, в Broad, применяют машинное обучение к регуляторному коду. Джейсон Буэнростро, который руководит GRO вместе со мной, использует глубокое обучение, чтобы понять, как организованы регуляторные элементы вблизи генов, такие как промоторы, и как они меняются по мере развития клеток.

Наш коллега Андерс Хансен применяет ИИ для картирования структуры и организации генома в 3D, что невероятно важно для понимания дальнодействующих взаимодействий между элементами и того, как они контролируют экспрессию как отдельных генов, так и целых генетических программ.

Моя собственная команда сотрудничала с учёными из Google над созданием общей модели регуляторного кода генома, которую можно легко применять к любому новому типу клеток. Работы ведётся много.

Что вы хотите увидеть в ближайшие пять лет, чтобы ИИ стал максимально полезным для геномных открытий?

Ардли: Нам необходимо продолжать разрабатывать ресурсы, которые фокусируются на пертурбациях у людей — биологических изменениях, влияющих на здоровье. Например, развитие. Мы проходим через множество изменений в процессе развития, и в каком-то смысле это большая пертурбация. Как нам систематически и в больших масштабах изучать этот процесс и чему он может нас научить? Именно это пытается выяснить следующая фаза GTEx.

Болезнь — это другая форма пертурбации, которую мы часто рассматриваем только с точки зрения конечной точки. Но на самом деле это процесс, в ходе которого клетки переходят из нормального состояния в ненормальное. Что там происходит? Нам необходимо систематически собирать данные по всему этому континууму.

Лучшее понимание функций вариантов поможет нам интерпретировать результаты генетического тестирования. Когда мы скриним геном пациента, мы часто сталкиваемся с вариантами, значимость которых не можем определить. Многие из них могут быть регуляторными вариантами, которые могут иметь серьёзные последствия для болезни, но которые мы пока не можем интерпретировать. Нам нужны эти ресурсы данных и модели вроде AlphaGenome, чтобы лучше понять, что делают эти варианты.

Бернстайн: У нас много данных от ENCODE и других ресурсов о том, где факторы транскрипции и другие элементы связываются с ДНК, какие гены включены в каком типе клеток и так далее. Но у нас нет огромного количества данных о вариациях и пертурбациях в человеческих клетках. Я хотел бы видеть больше данных, полученных путём выбора отдельных типов клеток и мутагенеза всего генома, чтобы помочь нам расшифровать регуляторный код генома.

Это сложный вопрос. Какие и сколько данных нам нужно сгенерировать, чтобы создать модели, которые могли бы полностью понять дальнодействующие регуляторные события, сложные механизмы, структуры хроматина и конформации, выходящие далеко за рамки связывания факторов транскрипции? Это поражает воображение.

Если мы всё сделаем правильно, большие языковые модели, подобные AlphaGenome, могут помочь нам разрешить спор о том, как лучше интерпретировать функции вариантов: следует ли изучать варианты один за другим или использовать ИИ-модели для изучения правил генома беспристрастным, целостным образом? Мне не терпится это выяснить.