Инженеры исследуют механику болезни, вызывающей быстрое старение

Исследователи из MIT и Университета Карнеги-Меллон используют подходы как гражданского строительства, так и биоинженерии для изучения поведения белка, связанного с прогерией. Это редкое заболевание у детей вызывает чрезвычайно быстрое старение и обычно заканчивается смертью от сердечно-сосудистых заболеваний до 16 лет. Болезнь характеризуется делецией 50 аминокислот около конца белка ламина A, который помогает поддерживать ядерную мембрану клетки.

В MIT исследователи использовали молекулярное моделирование, чтобы смоделировать поведение хвоста белка под нагрузкой, аналогично тому, как инженер-строитель проверяет прочность балки, прикладывая давление. Они создали точные реплики здоровых и мутировавших хвостов ламина A и "растягивали" их, наблюдая за разворачиванием.

В молекулярных симуляциях аспирант MIT Чжао Цинь и профессор Маркус Бюлер обнаружили, что здоровый хвост ламина A разворачивается последовательно вдоль своей основной цепи, по одной аминокислоте за раз. В отличие от этого, мутантный хвост белка при растяжении сначала разрывается почти пополам, образуя большой разрыв в середине его сложенной структуры, а затем начинает разворачиваться последовательно.

Учёные из MIT установили, что для выпрямления мутантных хвостов требуется дополнительно 70 килокалорий на моль энергии, что означает, что мутантный белок на самом деле более стабилен, чем его здоровый аналог.

В Университете Карнеги-Меллон профессор Крис Даль и аспирант Агнешка Калиновски изучали ту же тему, подвергая хвосты ламина A воздействию тепла, которое заставляет белки денатурировать (разворачиваться). В лаборатории они наблюдали ту же картину разворачивания здоровых и мутировавших белков, что и инженеры MIT в своих атомистических симуляциях.

Цинь написал математическое уравнение для преобразования разницы температур, наблюдаемой при денатурации мутантных и здоровых белков (4.7 градуса по Фаренгейту), в единицу энергии, найденную в атомистических симуляциях. Оказалось, что повышение температуры почти точно соответствует увеличению энергии. Это согласие, по словам исследователей, подтверждает применимость методологии гражданского строительства к изучению мутировавшего белка в больных клетках.

Результаты оказались контринтуитивными для инженеров-строителей, которые привыкли, что дефектные материалы слабее, а не прочнее, чем их неповреждённые аналоги.

Как компонент нуклеоскелета клетки, ламин A играет важную роль в определении механических свойств ядерной мембраны, которая должна оставаться гибкой. В предыдущей работе Даль наблюдал, что ядерные мембраны, построенные из мутировавших белков, становятся очень жёсткими и хрупкими.

"Наш удивительный вывод заключается в том, что дефектная мутантная структура на самом деле более стабильна и более плотно упакована, чем здоровый белок", — сказал Бюлер. — "Это противоречит нашей интуиции, что 'дефектная' структура менее стабильна и легче ломается... Однако механика белков управляется принципами наномеханики, которые могут отличаться от нашего обычного понимания материалов на макроуровне".

Исследование опубликовано в сентябрьском выпуске Journal of Structural Biology.