Исследователи обнаружили, что неправильно свернутые белки способны образовывать древовидные агрегаты

Метод моделирования сворачивания белков, разработанный исследователями из Университета Райса, выявил ветвящееся поведение агрегации, которое может иметь значение для понимания болезни Альцгеймера и других амилоидных заболеваний.

Результаты исследования опубликованы на этой неделе в Proceedings of the National Academy of Sciences.

В более раннем исследовании мышечного белка титина команда под руководством химика Питера Волинса проанализировала вероятность неправильного сворачивания белков, при котором домены (независимые структурные единицы) могут запутываться с аналогичными последовательностями на соседних цепях. Было обнаружено, что образующиеся молекулярные комплексы — "димеры" — часто теряют функцию и могут становиться частью амилоидных фибрилл.

В новой работе Волинс и его коллеги (постдок Вэйхуа Чжэн и аспирант Николас Шафер) смоделировали конструкции, содержащие два, три или четыре идентичных домена титина. Они обнаружили, что вместо образования линейных связей эти белки агрегировали путем ветвления: белки создавали структуры, сшивающиеся с соседними молекулами и формирующие гелеподобные сети, напоминающие те, что придают паутине гибкость и прочность.

"Мы задались вопросом: что происходит после образования первого "липкого" контакта? Что если добавить больше липких молекул? Продолжает ли структура наращиваться на основе этого первого контакта? Оказалось, что у изучаемого белка есть два амилоидогенных сегмента, которые позволяют формировать разветвленные структуры. Это стало неожиданностью", — пояснил Волинс.

Исследователи использовали свою программу AWSEM (Associative memory, Water-mediated Structure and Energy Model) для анализа взаимодействия компьютерных моделей мышечных белков друг с другом, особенно при различных температурах, влияющих на сворачивание.

Программа опирается на принцип минимальной фрустрации Волинса, определяя, как энергия, связанная с аминокислотами (бусинками в цепи мономера), определяет их взаимодействие при сворачивании в функциональный белок.

Белки многократно сворачиваются и разворачиваются в процессе работы, и каждый цикл — возможность для ошибки. Обычно организм уничтожает дефектные белки, но при сбое этого процесса неправильно свернутые белки могут образовывать амилоидные бляшки, характерные для мозга пациентов с болезнью Альцгеймера.

Титин, выбранный для исследования, не связан с болезнями, но хорошо охарактеризован экспериментально, что дает надежную основу для сравнения.

"В реальном мышечном белке домены идентичны по структуре, но различаются по последовательности, чтобы избежать такого неправильного сворачивания", — отметил Волинс. Поэтому экспериментаторы, изучая двухдоменные конструкции, делали домены полностью идентичными, чтобы выявить феномен, который ранее подтвердили расчеты Райса. Это побудило команду создать модели белков с тремя и четырьмя идентичными доменами.

"Эксперименты дают общую информацию и не раскрывают деталей на молекулярном уровне. Поэтому мы создаем симуляции, чтобы предложить кандидатные структуры неправильного сворачивания. Это пример того, как молекулярные модели могут быть полезны для исследования самых ранних стадий агрегации, которые трудно увидеть в эксперименте и которые могут быть наиболее важны с медицинской точки зрения", — сказал Шафер.

"Мы хотим донести мысль, что это возможный сценарий для случаев неправильного сворачивания — что такое ветвление существует. Мы хотим, чтобы экспериментаторы знали, что это явление стоит искать", — добавил Чжэн.

Волинс сообщил, что следующая задача лаборатории — смоделировать белки, связанные с конкретными заболеваниями, чтобы понять, что происходит в начале агрегации. "Нам нужно исследовать большее разнообразие структур. У нас пока нет доказательств, что эти разветвленные структуры патогенны, но они явно являются примером явления, которое до сих пор игнорировалось. Я думаю, это открывает новые возможности в том, на какие структуры нам следует обращать внимание", — заключил он.