Учёные выяснили, как белок Wntless переносит Wnt в сигнальных путях

Исследователи из Медицинской школы Duke-NUS в Сингапуре и Колумбийского университета в США определили, как белки Wnt, играющие фундаментальную роль в пролиферации и дифференцировке клеток, перемещаются от места своего синтеза к поверхности клетки. Препараты, нарушающие транспорт Wnt, такие как созданный в Сингапуре противораковый препарат ETC-159, могут использоваться для лечения заболеваний с избыточной сигнализацией Wnt, например, рака и фиброза.

«Поскольку чрезмерная сигнализация Wnt может стимулировать рак, подавлять иммунитет и вызывать фиброз, существует большой интерес к блокировке этого звена транспорта», — сказал профессор Дэвид Виршуп, директор программы по биологии рака и стволовых клеток Duke-NUS.

Белки Wnt передают сигналы между клетками. Животные от губок и медуз до человека используют сигнализацию Wnt для построения плана тела. У взрослых людей Wnt продолжает контролировать функции, включая поддержание волос, кишечника и вкусовых рецепторов. Однако, в отличие от большинства других сигнальных белков, к Wnt присоединена жирная кислота. Из-за этого им требуется специальный белок-переносчик — Wntless (WLS).

Но как именно WLS переносит модифицированный жирной кислотой белок Wnt внутри и между клетками, оставалось неясным.

В работе, опубликованной на прошлой неделе в Cell, исследователи определили молекулярную структуру Wnt в комплексе с Wntless с помощью крио-электронной микроскопии. Этот метод позволил изучить структуры двух белков в почти нативном состоянии.

«Мы определили структуру сигнальной молекулы короткого действия Wnt в комплексе с WLS. Структура объясняет, почему эти два белка образуют такой прочный комплекс: мы наблюдаем очень большую поверхность связывания между ними», — сказал Филиппо Манча, доцент кафедры физиологии и клеточной биофизики Медицинского центра Колумбийского университета.

Структура показала, что WLS имеет два домена: трансмембранный домен и второй домен, напоминающий древний регулятор жирных кислот. Жирнокислотный «хвост» Wnt вставлен в консервативную полость трансмембранного домена WLS.

Трансмембранный домен, с которым связывается «хвост», является перспективной мишенью для лекарств, поскольку он структурно родственен семейству G-белок-сопряжённых рецепторов (GPCRs), которые хорошо поддаются воздействию лекарств.

«Что ещё более обнадёживает, так это то, что у нас уже есть кандидат в препараты, блокирующий это конкретное взаимодействие, — ETC-159», — сказал Ю Цзя, один из авторов исследования.

ETC-159 — это созданный в Сингапуре противораковый препарат, совместно разработанный Duke-NUS и Центром разработки экспериментальных лекарств (EDDC). Этот ингибитор Wnt является новым низкомолекулярным кандидатом в препараты для лечения ряда видов рака. В настоящее время он проходит клинические испытания для лечения подгруппы колоректальных и гинекологических раков.

В течение следующего года исследовательская группа надеется на основе этой структуры детально понять, как Wnt загружается на WLS и как WLS доставляется к своим рецепторам.