Ключевые сведения о белке, связанном с диабетом и гипертонией
Для выживания клеток строго контролируется количество соли, воды и pH внутри них. Чтобы поддерживать необходимый баланс, специальные белки — натрий-протонные обменники (Na+/H+ обменники, или NHE) — выполняют важную роль, обменивая протоны (ионы водорода, H+) на ионы натрия (Na+) или лития (Li+) через клеточные мембраны. Они регулируют pH, уровень натрия и объём клетки. Нарушение их работы может приводить к таким заболеваниям, как рак, диабет, сердечная недостаточность и гипертония.
Особый интерес представляет NHA2 — белок, обнаруженный в мембранах клеток почек (контролируют кровяное давление) и бета-клетках поджелудочной железы (контролируют уровень глюкозы в крови, производя, храня и высвобождая инсулин). NHA2 был недавно идентифицирован как давно разыскиваемый натрий-протонный обменник, связанный с гипертонией и диабетом у людей. Однако о его структуре и механизме работы было известно очень мало.
Исследователи в рамках поддержанного ЕС проекта EXCHANGE определили, как выглядит NHA2 и как он адаптируется к мембране. Это новое понимание ключевого биологического механизма может привести к разработке новых лекарств против этих двух заболеваний. Результаты описаны в статье, опубликованной в журнале Nature Structural & Molecular Biology.
Для получения результатов команда объединила методы электрофизиологии, биохимии, молекулярного динамического моделирования, нативной масс-спектрометрии и криогенной электронной микроскопии. Это привело к открытию структуры NHA2 и позволило выявить, как белок перестраивается в присутствии специфического липида, чтобы стать более активным.
Дополнительная спираль
NHA2 состоит из 14 трансмембранных сегментов, а не из 13, как ранее наблюдалось у млекопитающих и родственных бактериальных NHE. «Дополнительная N-концевая спираль в NHA2 формирует уникальный гомодимерный интерфейс с большим внутриклеточным зазором между протомерами, который закрывается в присутствии фосфоинозитольных липидов», — пишут авторы исследования. Они предполагают, что дополнительная N-концевая спираль служит липид-опосредованным переключателем ремоделирования, который регулирует активность NHA2. «Эти находки раскрывают уникальную адаптацию переносчика соли к мембранной среде с важными физиологическими последствиями».