Учёные обнаружили новые внеядерные функции белка сплайсосомы для нейронных связей

Новое исследование в Current Biology показывает, что белок сплайсосомы SNRNP70 играет специфическую роль вне клеточного ядра. Группа Хоуарт из Центра нейробиологии развития обнаружила, что внеядерный SNRNP70 регулирует процессы, контролирующие моторную функцию, изменяя разнообразие мРНК в аксонах.

Обработка, транспорт и трансляция РНК — ключевые процессы для развития и работы нейронов. Обработка включает критический этап сплайсинга, который удаляет ненужные части РНК и происходит в сплайсосомах. После этого обработанная РНК транспортируется из ядра и превращается в функциональный белок.

Эти процессы регулируются RNA-binding proteins (RBPs), которые взаимодействуют с РНК внутри и вне ядра. Дефекты в RBPs приводят к нарушениям метаболизма и транспорта РНК. Многие RBPs участвуют в регуляции сплайсинга в ядре, но некоторые из этих регуляторов также присутствуют вне ядра.

SNRNP70 — один из RBPs, взаимодействующих с основной сплайсосомой в ядре. Его внеядерная роль до сих пор не была понятна. Этот белок ассоциирован с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз.

Используя модель zebrafish, учёные сначала установили распределение SNRNP70 вне ядра. Они подтвердили, что SNRNP70 присутствует не только в теле клетки, но и в аксоне нейрона, где он связывается и перемещается вместе с РНК.

Группа создала мутантную линию, чтобы устранить белок SNRNP70 из всех клеток, и обнаружила, что у эмбрионов и личинок возникают дефекты в связях моторных нейронов и потеря моторной функции. Затем они восстановили экспрессию SNRNP70 только во внеядерных областях. Оказалось, что внеядерного SNRNP70 достаточно для кластеризации химических рецепторов AChR — ключевого процесса установления связи нейрон–мышца.

Поскольку SNRNP70 связывает РНК и участвует в сплайсинге, группа проверила, участвует ли его внеядерная форма в обработке РНК. При потере SNRNP70 они наблюдали изменения в экспрессии тысяч генов, многие из которых связаны с моторной функцией.

Удивительно, но восстановление только внеядерного SNRNP70 было достаточно, чтобы спасти экспрессию значительного числа этих генов. Изучив один из таких генов, rab1bb, исследователи выяснили, что внеядерный SNRNP70 регулирует не только количество транскриптов (возможно, через увеличение стабильности и уменьшение деградации), но и их транспорт через аксоны.

В ядре SNRNP70 регулирует обычный и альтернативный сплайсинг (последний позволяет создавать разные версии белка из одной РНК). Широко считается, что сплайсинг может происходить только в ядре, однако появляется всё больше данных, ставящих это под сомнение.

Исследователи проверили, играет ли SNRNP70 ту же регуляторную роль вне ядра. Они обнаружили, что внеядерный SNRNP70 модулирует альтернативный сплайсинг генов, связанных с развитием нейронов и образованием связей.