Ядерные рецепторы импорта растворяют вредные белковые скопления при нейродегенеративных заболеваниях

Неправильное расположение ядерных РНК-связывающих белков (RBPs) в цитоплазме приводит к образованию вредных агрегатов при таких заболеваниях, как лобно-височная деменция (FTD) и боковой амиотрофический склероз (БАС). Эти «скопления состоят из липких фибрилл, которые повреждают нервные клетки», — объясняет Джеймс Шортер, доктор философии из Пенсильванского университета.

В норме рецепторы ядерного импорта (NIRs) связываются с RBPs и направляют их в ядро. Исследовательская группа под руководством Шортера в журнале Cell описала эффект добавления NIRs к агрегатам белков TDP-43 и FUS, связанных с нейродегенерацией.

Ключевые результаты эксперимента:

• В пробирке: NIRs растворяли скопления RBPs.
• В клетках: NIRs растворяли цитоплазматические агрегаты, возвращая функциональные RBPs в ядро.
• В моделях на плодовых мушках: Повышение экспрессии NIRs увеличивало продолжительность жизни и снижало дегенерацию.

«Вся эта биохимия была крайне неожиданной. Мы не предполагали, что NIRs будут разрушать скопления, возвращать RBPs в ядро и смягчать нейродегенерацию», — отметил соавтор Генри Ванг.

NIRs быстро обращали вспять образование агрегатов FUS и TDP-43. В норме переход RBPs в каплеподобные структуры — часть их функции в ядре. Однако в цитоплазме этот фазовый переход становится аномальным и разрушительным. NIRs способны это исправить, но их экспрессия или активность, вероятно, снижается при болезни.

Сейчас команда работает над поиском способа повысить экспрессию или активность NIRs в нейронах с агрегатами с помощью белковой инженерии или низкомолекулярных препаратов.