Локализация на мембране облегчает взаимодействия белков RAS

Многие противораковые препараты неэффективны против наиболее часто мутирующих в раковых опухолях генов человека — генов семейства RAS. Учёные под руководством профессора Джеффри Валя из Института Солка впервые детально изучили, как нормальный белок RAS взаимодействует с мутантным RAS и другими белками в живых клетках. Результаты, опубликованные в The Proceedings of the National Academy of Sciences 18 мая 2020 года, могут помочь в разработке более эффективных терапевтических средств, нацеленных на RAS.

Семейство генов RAS регулирует клеточную коммуникацию (сигнализацию) и рост. Мутантный RAS, в отличие от нормального, способен запускать процессы опухолевого роста при многих типах рака, включая большинство случаев рака поджелудочной железы. Изучение взаимодействий RAS в клетке было затруднено, так как в пробирке невозможно точно воссоздать клеточную среду. Также было неясно, как именно нормальный RAS может связываться с мутантным, подавляя рост опухоли.

Исследователи усовершенствовали существующую генетическую технологию, позволяющую в реальном времени изучать взаимодействия белков RAS в живых клетках (взаимодействующие белки начинают светиться). Ключевым условием для понимания функции RAS является точный анализ взаимодействий на клеточной мембране, что и стало возможным с новой методикой.

Учёные обнаружили, что для взаимодействия одной молекулы RAS с другими молекулами RAS необходима их тесная близость на клеточной мембране. Это поведение они назвали «взаимодействиями, облегчаемыми мембранной ассоциацией» (membrane association facilitated interactions, MAFI). Именно необходимость локализации на мембране объясняет, почему такие взаимодействия ранее не обнаруживались в исследованиях in vitro.

Кроме того, команда неожиданно открыла новый механизм регуляции количества белков RAS в клетке. Оказалось, что если разместить на мембране небольшой фрагмент белка, сильно взаимодействующего с RAS, то MAFI позволит этому фрагменту очень прочно связать RAS. Это создаёт неактивный комплекс RAS, который клетка распознаёт и уничтожает с помощью лизосом («клеточная уборка»). Поскольку устранение белков RAS приводило к гибели клетки, это открытие может помочь в разработке новых методов терапии рака.

В будущем это открытие может быть использовано для создания нового класса препаратов, нацеленных на RAS. Их доставка в злокачественные клетки может потребовать применения передовых подходов с использованием наночастиц или вирусов.