Суперкомпьютеры раскрыли, как клеточные мембраны удерживают онкогенный белок в "выключенном" состоянии
Биофизики из Медицинской школы Университета Кейс Вестерн Резерв использовали суперкомпьютеры, чтобы показать, как клеточные мембраны контролируют форму и, следовательно, функцию ключевого онкогенного белка K-Ras. Этот небольшой фермент прикреплен к мембранам, где он воспринимает внеклеточные сигналы. При раке дисфункциональный K-Ras активирует внутриклеточные белки, что может привести к росту опухоли и метастазированию. K-Ras действует как молекулярный переключатель, который при многих типах рака, особенно раке поджелудочной железы, постоянно находится в положении "включено".
В серии симуляций, описанных в журнале Structure, исследователи обнаружили, как жиры (липиды) и электрические заряды в мембранах могут полностью менять ориентацию K-Ras. Избыток одного конкретного типа липида, PIP2, в мембране сдвигает и поворачивает K-Ras, отодвигая его активную часть от мембраны внутрь клетки, где она может передавать онкогенные сигналы. Другие мембранные липиды помогают "спрятать" части белка, прижимая его к мембране и тем самым переводя в неактивное состояние.
"Мы обнаружили, что определенный тип мембранного липида, PIP2, поворачивает белок в ориентацию, которая позволяет ему стать активным и способствовать развитию рака", — сказал руководитель исследования Маттиас Бак.
Открытие предполагает, что ограничение концентрации PIP2 в мембранах может помочь удерживать вредоносный белок K-Ras скрытым мембраной в положении "выключено". Это указывает на возможность вмешательства в прогрессирование опухоли путем ингибирования ферментов, которые производят этот специфический сигнальный липид в клетках.
Исследование было вдохновлено наблюдением соавтора Чжэнь-Лу (Эндрю) Ли, который обнаружил, что K-Ras имеет не сферическую, а пирамидальную структуру, и для взаимодействия с мембраной у него есть только пять поверхностей.
Используя эту информацию, ученые изучили все пять возможных ориентаций K-Ras в компьютерных симуляциях, имитирующих физиологические условия. Каждая симуляция позволила предсказать с точностью до атома, как K-Ras будет вращаться и ориентироваться в ответ на состав мембраны и распределение электрических зарядов на своих поверхностях.
"Мы представляем все атомы нашего белка в 'виртуальном пространстве' компьютера. То, как атомы взаимодействуют и оказывают силы друг на друга, было определено за многие десятилетия работы, что позволяет нам предсказывать движение областей белка, а также их структуры", — объяснил Бак.
Такие симуляции в реальном времени требуют огромной вычислительной мощности. Работа проводилась на специализированном компьютере для молекулярно-динамического моделирования Anton в Питтсбургском суперкомпьютерном центре, а также с использованием кластеров Case High Performance Computing Cluster и Ohio Supercomputer Center.
Хотя K-Ras давно является главной мишенью для разработки лекарств, новое исследование показывает, что вредные физические характеристики белка могут быть обусловлены его мембранным окружением.
"Особенности взаимодействия K-Ras с мембраной могут направить нас в новое русло для разработки лекарств. Вместо прямой атаки на K-Ras можно также рассматривать и мембрану", — резюмировал Ли.