Секретная жизнь ALAS1: открытие в фундаментальной науке может проложить путь к улучшению терапии малыми интерферирующими РНК
Неожиданный результат в лаборатории указал на возможность улучшения терапий, использующих малые РНК для "выключения" болезнетворных генов, потенциально включая участвующие в развитии рака.
Исследователи из Онкологического центра Memorial Sloan Kettering (MSK) и их коллеги из Icahn School of Medicine at Mount Sinai изучали, как белок ALAS1 помогает создавать малые регуляторные РНК — микроРНК. Удалив этот белок из клеток, они ожидали увидеть падение уровня микроРНК.
"Но вместо этого мы с удивлением увидели, что их уровень вырос", — говорит доктор Эрик Лай.
Этот результат привел к открытию неизвестной ранее роли ALAS1, выходящей за рамки его хорошо известной функции в синтезе гема. Гем играет важную роль во многих биологических процессах, включая транспорт кислорода (отсюда название гемоглобин), производство энергии и создание микроРНК.
Результаты работы были опубликованы в журнале Science.
Как работают малые РНК
И микроРНК, и родственный класс малых интерферирующих РНК (siRNA) — это короткие фрагменты РНК длиной всего 21–22 нуклеотида. Они связываются со специфическими матричными РНК (мРНК) и подавляют их.
Ученые использовали эти знания, чтобы превратить малые РНК в лекарства, способные "замолчать" гены, вызывающие конкретные заболевания.
Первый препарат на основе siRNA, патисиран, был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 2018 году для лечения наследственного транстиретинового амилоидоза. С тех пор было одобрено еще несколько препаратов siRNA, и многие проходят клинические испытания.
Фермент с "подработкой"
Дальнейшие эксперименты показали, что удаление любого другого фермента в пути биосинтеза гема не влияло на уровень микроРНК.
"Это говорит о том, что ALAS1 выполняет другую работу, не связанную с синтезом гема, о которой никто не подозревал", — говорит доктор Сонджэ Ли.
"Мы можем считать это функцией 'подработки'", — добавляет доктор Лай. — "И здесь мы обнаружили, что ALAS1 играет эту секретную роль в регуляции микроРНК, которая не связана с его обычной ролью в синтезе гема".
Потенциал для улучшения siRNA-препаратов
В экспериментах на мышах удаление ALAS1 (специфически в клетках печени) привело к глобальному увеличению микроРНК.
"Складывается картина, что ALAS1 действует как тормоз в производстве микроРНК", — говорит доктор Лай. — "Поэтому мы подумали: теперь, когда мы знаем, как снять этот тормоз, возможно, мы сможем использовать это для повышения эффективности siRNA-препаратов".
Теоретически это знание может помочь усилить активность siRNA-препаратов против любого проблемного гена, сверхактивного при заболевании, включая онкогены, вызывающие рак.
"Но мы еще не достигли этой цели", — отмечает он. — "Терапевтические siRNA-препараты работают недостаточно хорошо против всех мишеней и в настоящее время ограничены в том, где в организме их можно использовать". Все шесть одобренных FDA siRNA-препаратов нацелены на гепатоциты в печени.
В качестве доказательства концепции команда показала, что не только можно истощить запасы ALAS1 в клетках печени мыши, что приводит к увеличению микроРНК, но и что это также усиливает активность другой модельной siRNA, доставленной мышам.
Совпадение: один из шести одобренных siRNA-препаратов как раз "выключает" ALAS1 для лечения острой печеночной порфирии. Этот препарат известен как гивосиран. Поскольку siRNA против ALAS1 эффективно и безопасно работает у людей, это открывает возможность комбинировать такой агент для усиления других siRNA-препаратов.
Если siRNA-препараты удастся заставить работать лучше, это может повысить их рентабельность, снизить побочные эффекты за счет эффективности при более низких дозах и, возможно, помочь нацелиться на другие типы клеток помимо клеток печени.