Регулирование контактов органелл: ключевой механизм раскрыт

Новое исследование показывает, как клеточные компартменты (органеллы) контролируют степень своего взаимодействия и кооперации.

Исследование под руководством профессора Майкла Шредера и доктора Джозефа Костелло из Университета Эксетера основано на их недавнем открытии того, как две органеллы — пероксисомы и эндоплазматический ретикулум (ЭР) — связываются друг с другом и работают совместно.

Эта кооперация критически важна для производства специфических липидов, необходимых для функционирования нервных клеток и защиты клеток от окислительного повреждения. Органеллы — функциональные единицы клетки. Подобно органам в теле, они выполняют специализированные функции.

Для выживания клетки и организма органеллы должны взаимодействовать. Как это опосредуется и регулируется в клетке — важный и сложный вопрос в клеточной биологии. В предыдущей работе исследователи обнаружили, что белок ACBD5 на пероксисомах напрямую взаимодействует с белком VAPB на ЭР.

Это взаимодействие связывает обе органеллы и позволяет переносить липиды между ними. Новое исследование раскрыло, как это взаимодействие регулируется на молекулярном уровне.

«Органеллы не постоянно связаны друг с другом, это было бы невыгодно, — сказал профессор Шредер. — Им также необходимо сохранять дистанцию и менять местоположение в клетке, чтобы взаимодействовать с другими органеллами. Поэтому мембранные контакты между органеллами должны быть динамичными. Однако то, как регулируются эти контакты, изучено плохо».

«Наши результаты показывают, как работает регуляция контактов пероксисом и ЭР в клетках млекопитающих, а также предоставляют один из первых чётких примеров физиологической роли фосфорилирования пероксисомальных белков», — сказал доктор Костелло.

Реакции фосфорилирования критически важны для многих клеточных процессов. Добавление (или удаление) фосфатной группы к белку может изменить его свойства, функцию или активность. Поэтому фосфорилирование/дефосфорилирование белков — важный регуляторный механизм в клетке. Его осуществляют ферменты, например киназы (осуществляют фосфорилирование) и фосфатазы (удаляют фосфат).

Исследователи выяснили, что мотив связывания ACBD5 (называемый FFAT-мотивом), который необходим для взаимодействия с белковым доменом VAPB, может быть фосфорилирован по нескольким аминокислотам. Примечательно, что фосфорилирование всего лишь одной аминокислоты в центральной области FFAT-мотива блокирует связывание ACBD5 с VAPB и ингибирует мембранные контакты пероксисом и ЭР.

Кроме того, исследователи идентифицировали фермент — киназу GSK3β, — которая фосфорилирует ACBD5 внутри клетки.

Также были обнаружены другие сайты фосфорилирования, прилегающие к центральной области, фосфорилирование которых, напротив, способствует взаимодействию ACBD5-VAPB. Это указывает на сложный регуляторный механизм.

Исследователи сотрудничали с лабораторией профессора Беттины Варшайд в Университете Фрайбурга (Германия), эксперта в области фосфопротеомики.

«FFAT-мотивы обнаружены во многих других белках, участвующих во взаимодействии с белками VAP в других частях клетки, — сказал профессор Шредер. — Наши выводы расширяют текущую модель FFAT-мотивов и указывают на общий механизм их регуляции через фосфорилирование. Понимание того, как они регулируются, также важно для изучения болезней».

Пациенты с дефектом в гене ACBD5 страдают от пероксисомального расстройства с тяжёлым поражением мозга и сетчатки, влияющим на зрение, тогда как VAPB и GSK3β связаны с боковым амиотрофическим склерозом (БАС) и лобно-височной деменцией (ЛВД).

Люди с тяжёлыми пероксисомальными расстройствами, также известными как спектр болезней Цельвегера, часто умирают в детстве или молодом возрасте. Команда сотрудничает с экспертами из Академического медицинского центра в Амстердаме и благотворительной организацией Zellweger UK для борьбы с этими расстройствами, повышения осведомлённости и поддержки семей и пациентов.

Статья под названием «Regulating peroxisome-ER contacts via the ACBD5-VAPB tether by FFAT motif phosphorylation and GSK3β» опубликована в Journal of Cell Biology.