Новый белок, связывающий Olig2, необходим для правильного развития центральной нервной системы

Центральная нервная система (ЦНС), включающая головной и спинной мозг, формируется благодаря правильной пролиферации клеток-предшественников нейронов и их дифференцировке в нейроны и глиальные клетки. Транскрипционный фактор Olig2 экспрессируется в клетках-предшественниках и необходим для развития мотонейронов и олигодендроцитов, а также способствует пролиферации самих клеток-предшественников. Однако оставалось неясным, как Olig2 регулирует эти разнообразные процессы.

Группа учёных из Университета Ниигаты идентифицировала новый белок, связывающий Olig2, — Ddx20 (также известный как Gemin3 или DP103), который взаимодействует с Olig2 во время развития нервной системы. Ddx20 — это многофункциональная молекула, регулирующая транскрипцию, сплайсинг РНК и трансляцию белков. Кроме того, Ddx20 взаимодействует с белком SMN, продуктом гена, мутации в котором вызывают спинальную мышечную атрофию (СМА), и играет важную роль в патогенезе этого заболевания.

Для изучения функции Ddx20 в развитии ЦНС были созданы условные нокаутные мыши. У них обнаружилась быстрая гибель (апоптоз) клеток-предшественников нейронов и олигодендроцитов. Исследование механизма показало избыточное накопление в ядре белка p53 (продукта гена-супрессора опухолей). У мышей с дефицитом Ddx20 белок SMN был дестабилизирован, механизмы сплайсинга РНК нарушены, что привело к дисрегуляции сплайсинга Mdm2 — ингибитора p53.

Далее учёные исследовали, как Olig2 способствует пролиферации и выживанию клеток-предшественников. Оказалось, что у мышей с дефицитом Olig2 уровень белка Ddx20 был ниже, чем у дикого типа. Также у них был снижен уровень белка SMN, нарушен сплайсинг некоторых сплайсосомных РНК и Mdm2, и была повышена активация p53.

Итог: Olig2 поддерживает комплекс Ddx20-SMN, участвующий в регуляции сплайсинга Mdm2, что, в свою очередь, подавляет активацию p53.

Профессор Хирохидэ Такэбаяси, руководивший исследованием, отметил: «Эта работа показывает, что транскрипционный фактор Olig2 влияет не только на регуляцию транскрипции, но и на метаболизм РНК через стабилизацию Ddx20, раскрывая его разнообразные функции. Поскольку Olig2 вовлечён не только в развитие нервной системы, но и в прогрессию глиомы и меланомы, а Ddx20 известен как инициатор различных раков, взаимодействие этих двух факторов может играть ключевую роль в развитии и прогрессии онкологических заболеваний. Мы полагаем, что дальнейшие исследования могут дать ключи к пониманию этиологии врождённых неврологических болезней и рака, включая разработку терапевтических стратегий».

Исследование опубликовано в Cell Death & Differentiation.