Уловимый белковый комплекс может стать ключом к лечению хромосомных нарушений

Одна из важнейших функций клеток нашего организма — репарация (починка) ДНК. Сбой в этом процессе может привести к тяжелым последствиям, таким как рак. В репарации ДНК участвует множество белков и генетических путей, включая путь анемии Фанкони (FA). Компонент этого пути, белок FANCM, отвечает за устранение опасных межцепочечных сшивок ДНК и для своей работы взаимодействует с другим компонентом — MHF. Известно, что потеря комплекса FANCM-MHF ведет к хромосомной нестабильности и таким заболеваниям, как анемия Фанкони и рак. Однако о структуре и стабильности этого комплекса известно мало.

Доцент Тацуя Нисино и доктор Шо Ито из Токийского университета науки решили изучить кристаллическую структуру этого комплекса с помощью рентгеноструктурного анализа. «MHF (также известный как CENP-SX) — загадочный комплекс, участвующий в репарации ДНК и сегрегации хромосом. Мы хотели выяснить, как он выполняет эти две разные функции», — поясняет профессор Нисино. Результаты опубликованы в Acta Crystallographica Section F: Structural Biology Communications.

Ученые создали рекомбинантную версию комплекса FANCM-MHF, состоящую из куриного FANCM и белков MHF1 и MHF2. Им удалось очистить три типа белковых кристаллов — тетраэдрические, игольчатые и стержневидные. К удивлению, рентгеноструктурный анализ показал, что две формы кристаллов (тетраэдрические и игольчатые) содержали только комплекс MHF без FANCM.

Используя биохимические методы, ученые выяснили причину распада комплекса. Ею стало присутствие органического растворителя 2-метил-2,4-пентандиола (MPD), часто используемого в кристаллографии, и воздействие окислительной среды.

Как именно происходит диссоциация? Ученые полагают, что причиной могли стать некоторые неконсервативные аминокислоты в курином FANCM, которые вызывают агрегацию комплексов и их распад. Кроме того, небольшая гибкая структура MPD могла связаться с комплексом и способствовать высвобождению FANCM.

Это открытие поможет повысить стабильность комплекса FANCM-MHF для будущих исследований его структуры и функций. «Хорошее понимание этого комплекса может помочь в лечении рака и генетических заболеваний, создании искусственных хромосом и даже разработке новых биотехнологических инструментов», — предполагает доктор Ито.