Структура белка, связанного с ДНК, показывает, как активируется токсичность холерной бактерии
Понимание молекулярного механизма, запускающего болезнь, необходимо для поиска новых методов лечения. Холера, болезнь, вызываемая бактерией Vibrio cholerae, — не исключение.
Команда под руководством доктора Микеля Колья из Института биомедицинских исследований (IRB Barcelona) и Института молекулярной биологии Барселоны (IBMB-CSIC) в сотрудничестве с исследователями под руководством доктора Эрика Крукениса из Университета Детройт Мерси (США) раскрыла атомную структуру белка ToxR, связанного с ДНК двух промоторов генов, вызывающих вирулентность этой бактерии.
Исследование опубликовано в журнале PNAS.
Для проведения исследования учёные использовали методы рентгеновской дифракции с применением синхротронного излучения, а также искусственный интеллект.
«ToxR — это белок, принадлежащий к семейству факторов транскрипции. Он активирует гены toxT и ompU, вызывая — среди прочего — производство холерного токсина. Этот токсин вызывает сильную диарею и последующее обезвоживание, которое может привести к летальному исходу за несколько дней при отсутствии лечения», — говорит доктор Колья.
Исследование показало, что ToxR связывается с множественными регуляторными последовательностями в бактериальной ДНК, расположенными в тандеме или инвертированно, и, в свою очередь, рекрутирует РНК-полимеразу — молекулярную машину, транскрибирующую гены.
«Мы знаем, что этот трансмембранный фактор транскрипции, называемый ToxR, получает сигнал, когда бактерия достигает человеческого кишечника, так как она детектирует соли жёлчных кислот. Сигнал транслируется, то есть передаётся, пока не достигает ДНК внутри бактерии, тем самым запуская каскад токсичности», — объясняет доктор Альберт Канальс, первый автор исследования.
«Ключевой активатор генов вирулентности V. cholerae, ToxR, изучался годами различными лабораториями, но то, как именно он связывается с ДНК, оставалось загадкой. Это исследование демонстрирует, что ToxR распознаёт структуру ДНК в большей степени, чем специфические последовательности ДНК, что даёт объяснение его кажущемуся беспорядочному связыванию с ДНК и раскрывает понимание его роли в удалении белков-репрессоров с генов вирулентности, которые предотвращают экспрессию таких факторов, как холерный токсин, пока бактерия не попадёт в хозяина», — отмечает доктор Эрик Крукенис.
Забытая пандемия
Холера — это диарейное заболевание, вызываемое попаданием в организм пищи или воды, загрязнённых бациллой Vibrio cholerae. Хотя во многих развитых странах холера ликвидирована, она продолжает оставаться угрозой для общественного здоровья в странах с плохими санитарными условиями и является индикатором неравенства и недостатка социального развития.
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в XIX веке холера распространилась по всему миру из дельты Ганга в Индии. Эта бактерия вызвала до семи пандемий на сегодняшний день, став причиной смерти миллионов людей на всех континентах. В настоящее время мы переживаем седьмую пандемию инфекционного заболевания, которое является эндемичным во многих развивающихся странах, поражая в особенности детей.
В 2022 году 29 стран сообщили о случаях холеры, среди них Гаити, Малави, Йемен и Сирия, где были зарегистрированы крупные эпидемические вспышки. Рост числа случаев в мире увеличился в последние годы, становясь более многочисленным, более широко распространённым и более серьёзным, во многом из-за изменения климата, вызывающего наводнения, засухи и массовую миграцию. Вооружённые конфликты и природные катастрофы также ограничивают доступ к питьевой воде и способствуют распространению болезни. В 2023 году глобальное возрождение холеры вызвало тревогу в международных организациях ЮНИСЕФ и ВОЗ.