Флешмоб в ядре: исследование объясняет, почему некоторые белки «сбиваются в стаи»
Почти все клетки нашего тела содержат ядро, где хранится вся генетическая информация. Когда клетке нужна инструкция для создания белка, в ядре создается не копия гена, а его «транскрипт» с помощью сложного механизма сплайсинга, который вырезает бессмысленные участки.
Ключевую роль в сплайсинге играет SMN-комплекс — молекулярная машина из девяти белков. Эти комплексы не распределены в ядре равномерно, а накапливаются в специфических структурах — тельцах Кахаля. При этом в ядре нет транспортных механизмов, доставляющих SMN-комплексы к этим тельцам.
SMN-комплексы несут необычно много фосфатных групп
SMN-комплексы имеют особенность: они несут необычно большое количество фосфатных групп — небольших молекулярных остатков с атомом фосфора в центре. Ученые предположили, что именно фосфорилирование (присоединение этих групп) способствует их скоплению в тельцах Кахаля.
Фосфатные группы добавляются к белкам ферментами киназами и могут удаляться, регулируя активность белка. Исследователи ингибировали каждую из сотен человеческих киназ по отдельности и наблюдали за образованием телец Кахаля.
Был обнаружен сеть киназ, ингибирование которых приводило к почти полному исчезновению телец Кахаля. Дальнейший анализ показал, что без этих киназ фосфорилирование SMN-комплексов в определенных сайтах резко снижалось, что и вызывало распад телец Кахаля. Эти киназы регулируют не только сплайсинг, но и последующий процесс трансляции (синтеза белка), что делает их критически важными для жизненно важного процесса.
Мутация вызывает тяжелое заболевание
Мутации в гене SMN-комплекса приводят к тяжелому заболеванию — спинальной мышечной атрофии, которой страдает примерно 1 из 6000 новорожденных. Лечение крайне дорогостоящее.
«Некоторые из вызывающих болезнь генетических дефектов расположены рядом с сайтами фосфорилирования SMN-комплекса, — объясняет профессор Оливер Грусс. — У больных может быть нарушено присоединение фосфатных групп и, как следствие, формирование телец Кахаля. Мы предполагаем, что это нарушает сплайсинг, что в итоге приводит к симптомам болезни».
Выявленные киназы могут стать мишенью для новых терапий. Предварительные результаты на клеточных моделях мышей показывают, что вещества, повышающие активность киназ, улучшают и формирование телец Кахаля.
«Пока совершенно неясно, смогут ли эти вещества смягчить патологические изменения в сложном организме, — осторожничает Грусс. — Поэтому говорить о новых вариантах лечения на этой стадии — всего лишь предположение».