Как белок защищает клетки от атаки на собственную ДНК

Вирусы размножаются, вводя свою ДНК в клетку-хозяина. Попадая во внутриклеточную жидкость, этот чужеродный материал запускает защитный механизм — путь cGAS-STING. Белок циклическая GMP-AMP синтаза (cGAS), также находящийся в этой жидкости, связывается с вторгающейся ДНК и создает новую молекулу. Она, в свою очередь, активирует белок STING (стимулятор генов интерферона), что вызывает воспалительный иммунный ответ.

Иногда материал, контактирующий с белком cGAS, происходит не от вируса, а из самой клетки — например, при случайном разрыве ядра. В таких случаях путь cGAS-STING не активируется. Ученые из EPFL выяснили, как клетки отличают собственную ДНК от генетического материала патогена и избегают атаки на неправильную цель. Их открытие, опубликованное в журнале Science, проливает свет на сложные процессы воспалительного ответа организма.

Команда под руководством профессора Андреа Аблассер, совместно с коллегами из лабораторий профессоров Беата Фирца и Селмана Сакара, обнаружила ключевую роль небольшого белка — фактора барьера аутоинтеграции (BAF). Они показали, что, связываясь с безвредной собственной ДНК, BAF предотвращает ее связывание с белком cGAS, останавливая путь cGAS-STING.

Роль BAF в стабильности ядра

BAF укрепляет клеточное ядро, соединяя ядерную оболочку с внутренней ДНК. Эксперименты показали, что удаление этого белка из лабораторно выращенных клеток приводит к разрыву ядра. Это высвобождает генетический материал в жидкость, где он контактирует с cGAS и запускает путь cGAS-STING — как если бы это была чужеродная ДНК.

Ядро можно разрушить разными способами, например, механическим давлением. Однако, как отмечает один из ведущих авторов работы Баптист Гей, только один метод — удаление белка BAF — вызывает иммунный ответ. «Мы можем сделать вывод, что BAF играет ключевую роль в предотвращении атаки клетки на собственную ДНК», — говорит Гей.

Важность контроля над cGAS-STING

Ингибирующая роль BAF жизненно важна: хотя путь cGAS-STING помогает бороться с инфекциями, его необходимо держать под контролем. «Ядра иногда разрываются, но клетки способны修复ить повреждения, — объясняет другой ведущий автор, Марилена Вишневски. — Если бы cGAS связывался с ДНК каждый раз, последствия были бы серьезнее».

Опасность гиперактивного пути cGAS-STING видна на примере синдрома Айкарди-Гутьер: редкого и обычно смертельного генетического заболевания, вызывающего чрезмерную воспалительную реакцию, как если бы клетки организма постоянно атаковались патогенами.

BAF и онкологические заболевания

Считается, что BAF также играет роль в некоторых типах опухолей. По словам Вишневски, высокая концентрация этого белка в раковых клетках может быть связана с худшим прогнозом. «Возможно, BAF делает опухоли более устойчивыми, — объясняет она. — Предотвращая активацию пути cGAS-STING, он может позволять раковым клеткам уклоняться от иммунной системы организма».

Белок содержится в разных количествах в различных типах клеток. Команда планирует глубже изучить эти вариации, чтобы понять, как разные типы тканей реагируют на инфекцию и воспаление.