Белки сотрудничают в регуляции сплайсинга генов

Исследователи из Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего сделали шаг к расшифровке «сплайсингового кода» человеческого генома. Они провели комплексный анализ шести наиболее высокоэкспрессируемых белков, связывающихся с РНК, известных как белки гетерогенных ядерных рибонуклеопротеинов (hnRNP).

Исследование, опубликованное 16 февраля в новом открытом журнале Cell Reports издательства Cell Press, описывает, как множественные белки, связывающиеся с РНК, совместно контролируют разнообразие белков в человеческих клетках, регулируя альтернативный сплайсинг тысяч генов.

В процессе сплайсинга фрагменты, которые обычно не кодируют белок (интроны), удаляются из транскриптов генов, а оставшиеся последовательности (экзоны) соединяются заново. Белки, связывающиеся с РНК, важны для контроля этого процесса, а место их связывания определяет, какие части РНК будут включены или исключены из финального транскрипта.

Ключевые методы и результаты:

• Использованы методы полногеномного анализа: специальные сплайсинг-чувствительные микрочипы, секвенирование РНК и высокопроизводительное секвенирование для идентификации сайтов связывания (CLIP-seq).
• Составлены карты функциональных сайтов связывания для шести основных белков hnRNP в человеческих клетках.
• Обнаружены тысячи сайтов связывания и изменённых событий сплайсинга для этих белков.
• Установлено, что эти белки связываются и регулируют друг друга, а также целую сеть других белков, связывающихся с РНК, что указывает на их важность для гомеостаза клетки.

Гены, специфически регулируемые изученными белками, часто оказываются вовлечены в онкологические заболевания. Подавляющее большинство геномных мутаций, встречающихся при раке, происходят в интронах — именно в тех областях, где часто связываются регуляторные белки hnRNP.

«Наши результаты показывают беспрецедентную степень сложности и компенсаторных взаимоотношений между белками hnRNP и их мишенями для сплайсинга, что, вероятно, обеспечивает устойчивость клеток», — отметил руководитель исследования, профессор Джин Йео.

По словам учёных, понимание того, как эти белки работают вместе, может дать важные подсказки для рационального дизайна лекарств, а картирование всех регуляторных участков в гене может объяснить, как нарушение процесса приводит к болезни.