Успешная переработка: контроль качества белков в клетке

Команда под руководством исследователя MDC Анники Вебер определила эффективный механизм, который клетки используют для маркировки дефектных белков. Результаты, дающие важное представление о функционировании системы контроля качества белков, опубликованы в журнале Molecular Cell.

Белки выполняют множество задач в клетке. Чтобы всё работало гладко, клетка должна обеспечивать наличие всех необходимых белков в хорошем состоянии. Дефектные белки помечаются и затем отправляются на переработку. Лигазные комплексы способны идентифицировать аномальные белки и присоединять к ним небольшой регуляторный белок убиквитин (Ub), чтобы пометить их как дефектные. Однако для запуска пути деградации белка требуются дальнейшие шаги. Моноубиквитинирования недостаточно: должна быть сформирована специфическая цепь из нескольких молекул Ub, связанных друг с другом в определённой точке. Анника Вебер и её коллеги из рабочей группы Томаса Зоммера в MDC обнаружили, как эта цепь формируется на лигазном комплексе Doa10.

Doa10 играет ключевую роль в контроле качества белков в эндоплазматическом ретикулуме и ядре, отслеживая состояние множества различных белков. При генерации сигнала деградации белка фермент Ubc6 сначала присоединяет молекулу убиквитина к дефектному белку. После завершения этой стадии инициации (прайминг) вступает в действие другой фермент — Ubc7, катализирующий процесс наращивания цепи, в результате чего формируется гомогенная цепь из нескольких молекул Ub. Как только цепь завершена, целевой белок направляется по пути деградации. Таким образом, для запуска этого сигнального пути необходимы два фермента.

Исследовательская команда также обнаружила, что в этом особом процессе первичный убиквитин присоединяется не только к аминокислоте лизину на дефектном белке, но и к остаткам серина. Эти аминокислотные остатки являются «точками стыковки» для убиквитиновой цепи на белке. «Это позволяет обрабатывать дефектные белки, даже если нет доступных остатков лизина, что делает процесс деградации особенно гибким и позволяет клеткам повысить успешность контроля качества белков», — говорит Анника Вебер, один из двух ведущих авторов статьи и аспирант в рабочей группе Томаса Зоммера «Внутриклеточный протеолиз».

В клетке должно быть деградировано большое количество различных белков — около 30% всех клеточных белковых структур, образованных сворачиванием цепей аминокислот, являются дефектными. Проблема для клеток заключается в том, что эти неправильно свёрнутые белки не имеют единообразной структуры, что затрудняет их корректную идентификацию. Если расщепление этих «бесполезных» белков идёт неправильно, они откладываются в клетке и нарушают её гомеостаз. Это может привести к гибели клетки и спровоцировать ряд заболеваний, включая нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера и Паркинсона.