Нацеливание на «эгоистичные» бактерии поможет оптимизировать ингибиторы для борьбы с устойчивостью к антибиотикам
По мере роста распространённости устойчивых к антибиотикам патогенов врачи всё чаще используют комбинированную терапию, включающую ингибиторы, подавляющие эту устойчивость.
Исследования о том, как патогены могут адаптироваться к такому подходу, давали противоречивые результаты. Учёные из Университета Дьюка выяснили, что причина расхождений — в уровне «эгоизма» бактерий. Работа опубликована в Nature Communications.
«Распространённость устойчивых патогенов на юге США удвоилась всего за пять лет. Это глобальная проблема. Нам нужно понять, как лучше применять комбинированные методы лечения, чтобы минимизировать отбор на устойчивость», — говорит Линчон Ю, профессор биомедицинской инженерии.
Механизм устойчивости и борьбы с ней
- Широко используемые бета-лактамные антибиотики (пенициллин и др.) — класс, к которому у бактерий чаще всего развивается резистентность.
- Бактерии становятся устойчивыми, производя фермент, разрушающий препарат.
- Для борьбы с этим создаются ингибиторы, атакующие фермент. В комбинации они восстанавливают эффективность антибиотиков.
Парадокс: почему результаты лечения разнятся?
В одних экспериментах после лечения выживали и обогащались устойчивые клетки, повышая риск адаптации. В других — энергетическая стоимость производства фермента истощала устойчивую популяцию, позволяя процветать другим клеткам, которые пользовались их «общественным благом».
«Ключевой вывод прост: если бактерии эгоистично удерживают ферменты устойчивости, они будут процветать после лечения. Если же они запрограммированы делиться устойчивостью как общественным благом, больше выиграют клетки, в остальном чувствительные к антибиотикам», — объясняет Ю.
Эгоизм vs. щедрость
Ферменты, разрушающие антибиотик, производятся и закрепляются в наружной мембране бактерии, что в первую очередь выгодно самой клетке. Однако, разрушая препарат вокруг себя, устойчивые бактерии защищают всю популяцию. Ферменты также могут высвобождаться в среду при гибели клетки или из-за слабого крепления.
Экспериментальное подтверждение
Исследователи создали искусственные штаммы, которые были либо очень эгоистичны, либо очень щедры со своими ферментами устойчивости. С помощью роботизированной технологии высокопроизводительного культивирования они показали, что после комбинированной терапии эгоистичные штаммы процветали, а щедрые — чувствовали себя гораздо хуже.
Клинические выводы
- Выбор терапии: При использовании ингибиторов устойчивости к бета-лактамам врачам следует учитывать конкретный штамм. Способность проникать в мембраны бактерий лучше убивает эгоистичные бактерии, подавляя их черты и минимизируя шансы на эволюцию устойчивости.
- Разработка препаратов: Исследователям следует создавать ингибиторы и адъюванты, которые помогут этим ингибиторам проникать в бактерии.
«Бета-лактамные антибиотики и ингибиторы производятся по стандартным формулам, но есть варианты выбора разных комбинаций. Если мы создадим базу данных, которая количественно оценивает реакцию разных штаммов на эти комбинации, это может значительно улучшить качество лечения», — заключает Ю.