Как бактерии распознают вирусное вторжение и активируют иммунную защиту

Бактерии, как и все организмы, сталкиваются с угрозами, в частности, от хищных вирусов-бактериофагов. Учёные из Лаборатории бактериологии Университета Рокфеллера выяснили, как бактерии впервые обнаруживают такого вторженца. Они обнаружили, что бактерии чувствуют фаги с помощью защитной системы CBASS, которая обнаруживает вирусную РНК. Результаты опубликованы в Nature.

"Как CBASS активируется при заражении фагом, много лет было большой загадкой в нашей области", — говорит глава лаборатории Лучано Марраффини.

Общие черты в далёких доменах жизни

Некоторые основные иммунные функции сохранились у далёких друг от друга доменов жизни: от эукариотов (млекопитающие, растения, грибы) до прокариотов (бактерии и археи). Одна из таких черт — механизм обнаружения вирусов с помощью специализированного фермента циклазы.

У животных эту роль выполняет cGAS (циклическая GMP-AMP синтаза). У бактерий cGAS-подобные циклазы являются центральными компонентами иммунного ответа CBASS (сигнальная система против фагов на основе циклических олигонуклеотидов). Обе системы были открыты лишь в последнее десятилетие.

"Циклазы CBASS считаются древними предками cGAS", — говорит соавтор Далтон Бан.

Однако есть ключевое различие. В заражённой животной клетке cGAS чувствует вирусную ДНК в цитоплазме (где в норме её быть не должно). У бактерий нет ядра, поэтому ДНК всегда находится в цитоплазме. Если бы CBASS реагировал просто на наличие ДНК, это привело бы к аутоиммунной реакции. "В чём же тогда заключается механизм обнаружения?" — задавались вопросом учёные.

Обнаружение РНК

Чтобы это выяснить, исследователи сосредоточились на системе CBASS у бактерии Staphylococcus schleiferi. Команда протестировала множество фагов на их способность подавляться CBASS и выделила группу фагов, которые система обнаруживала.

Затем был проведён эксперимент с различными молекулами, производимыми бактерией или вирусом: ДНК, РНК и белками. Оказалось, что только РНК, произведённая во время фаговой инфекции, способна запустить иммунный ответ.

"Очень чётко было видно, что это вирусная РНК, генерируемая при заражении", — говорит соавтор Кэмерон Робертс. — "Таким образом, вместо того чтобы чувствовать неправильную локализацию ДНК, как это делает cGAS, CBASS чувствует специфическую структуру РНК. Эта специфичность поразительна".

Учёные назвали вновь идентифицированную молекулу РНК в форме шпильки cabRNA (CBASS-активирующая бактериофаговая РНК). Эта молекула связывается с поверхностью циклазы, запуская производство сигнальной молекулы cGAMP, которая активирует иммунный ответ CBASS.

Здесь также есть параллели с системой у человека: после обнаружения вирусной ДНК cGAS также запускает производство cGAMP, что индуцирует выработку интерферонов I типа через путь cGAS-STING.

Будущие возможности

В дальнейших исследованиях планируется выяснить, как и почему фаг генерирует cabRNA, и как именно cabRNA взаимодействует с ферментом CBASS. "Решение структуры фермента в связанном с cabRNA состоянии было бы огромным достижением", — говорит Робертс.

Фаги, которые не запускают ответ CBASS, потенциально могут быть полезны в борьбе с устойчивыми к антибиотикам бактериями. "Если бы мы могли предсказать, у каких фагов есть cabRNA, а у каких нет, мы могли бы использовать тех, кто обходит этот механизм обнаружения, для атаки на бактерии", — отмечает Марраффини.