Бактерии помогли обнаружить человеческие белки, вызывающие рак
Исследователи из Медицинского колледжа Бейлора и Техасского университета в Остине использовали нестандартный подход с бактериями для обнаружения человеческих белков, которые могут вызывать повреждение ДНК и способствовать развитию рака. Исследование, опубликованное в журнале Cell, также предлагает биологические механизмы, с помощью которых эти белки повреждают ДНК, открывая возможности для будущих методов лечения рака.
«Наши клетки производят белковые канцерогены», — говорит соавтор доктор Сьюзан М. Розенберг. Рак — это болезнь мутаций. Нормальная клетка, накопившая несколько мутаций в определенных генах, с высокой вероятностью может превратиться в раковую.
Мутации, вызывающие рак, могут быть результатом повреждения ДНК. Внешние факторы, такие как табачный дым и солнечный свет, могут повреждать ДНК, но большая часть повреждений, по-видимому, является результатом событий внутри клеток и опосредована клеточными компонентами, включая белки. Несмотря на важность, эти события мало изучены.
«Один из способов, которым белки могут вызывать повреждение ДНК — это их сверхэкспрессия (избыточное производство), что является относительно частым клеточным событием», — поясняет Розенберг. В этом исследовании ученые стремились выявить белки, которые при сверхэкспрессии в клетке вызывают повреждение ДНК, способное привести к раку.
E. coli выявляет новые кандидаты в белки, способствующие раку
Чтобы обнаружить эти белки, способствующие повреждению ДНК, исследователи использовали нестандартный подход. Они искали белки, которые вызывают повреждение ДНК в человеческих клетках, изучая белки, которые при сверхэкспрессии повреждают ДНК у бактерии E. coli.
«Хотя бактерии и люди разные, их основные биологические процессы схожи, поэтому мы надеялись найти общие механизмы повреждения ДНК, актуальные для рака», — говорит Розенберг.
Исследователи генетически модифицировали бактерии так, чтобы они флуоресцировали красным светом при повреждении ДНК. Затем они сверхэкспрессировали каждый из 4000 генов E. coli по отдельности и определили, какие из них заставляют бактерии светиться красным.
«Мы обнаружили обширную и разнообразную сеть белков, которые при сверхэкспрессии изменяют клетки таким образом, что это приводит к повреждению ДНК», — сообщает Розенберг. Некоторые из этих белков, как и ожидалось, участвуют в обработке или репарации ДНК, но, что удивительно, большинство не связаны с ДНК напрямую. Например, некоторые из таких белков участвуют в транспорте молекул через клеточную мембрану.
От бактерий к человеку
Когда ученые стали искать человеческие аналоги обнаруженных в бактериях белков, способствующих повреждению ДНК, они идентифицировали 284 белка. Эти человеческие белки оказались связаны с раком чаще, чем случайные наборы белков. Кроме того, уровень РНК этих белков (показатель их производства) коррелировал с мутагенезом в опухолях и плохим прогнозом для пациентов. Когда исследователи сверхэкспрессировали эти белки в человеческих клетках в лаборатории, половина из них вызывала повреждение ДНК и мутации.
«Мы показали, что E. coli может помочь быстро и недорого идентифицировать белки, вызывающие повреждение ДНК, и их механизмы действия в человеческих клетках. Некоторые из этих белков и их механизмы уже были известны как связанные с раком, но многие другие ранее не подозревались в этом», — говорит соавтор доктор Кристоф Херман.
«Я считаю необычным то, что удалось выявить так много способов повреждения ДНК. Это исследование открывает новые пути для открытия неизвестных механизмов, защищающих наши геномы, и того, как их дисфункция может нарушить целостность нашей ДНК и вызвать рак», — добавляет соавтор доктор Кайл М. Миллер.
«Наша работа имеет важное значение как для фундаментальной биологии, так и для клинических исследований», — заключает Розенберг. «Мы даем новое понимание разнообразных механизмов, которые могут генерировать повреждение ДНК, ведущее к раку. В будущем это открытие может привести к новым способам выявления людей с высокой вероятностью развития рака, чтобы можно было применять стратегии по его предотвращению, замедлению или раннему выявлению».