Бактериальная баллистическая система
Многие патогенные бактерии используют специальные секреторные системы для доставки токсичных белков в клетки хозяина. Исследователи из Университета Людвига-Максимилиана (LMU) в Мюнхене определили структуру ключевой части одной из таких систем — возможной мишени для новых антибиотиков.
Бактерии секретируют широкий спектр специфических белков, которые могут влиять на поведение или выживаемость клеток в их окружении. Среди специализированных транспортных систем, ответственных за экспорт таких факторов, находятся так называемые секреторные системы VI типа. Биохимик Петра Вендлер из Ген-центра LMU в сотрудничестве с Акселем Могком из Центра молекулярной биологии Гейдельберга (ZMBH) определила трёхмерную структуру одного из таких экспортных комплексов. «Бактериальные виды используют эти системы в первую очередь для секреции специфических токсичных белков, направленных против конкурентов или клеток хозяина. Задействованные в секреции белковые комплексы по сути функционируют как наношприцы», — говорит Вендлер.
Секреторные системы VI типа были открыты всего несколько лет назад, но их синтезируют многие виды бактерий, включая важные патогены, такие как Vibrio cholerae (возбудитель холеры) и Pseudomonas aeruginosa (способная вызывать тяжёлые повреждения лёгких при хронических инфекциях). В условиях роста антибиотикорезистентности существует острая потребность в альтернативных способах борьбы с бактериальными патогенами. В этом контексте системы VI типа представляют интересную мишень, поскольку блокирование их функции эффективно и высокоспецифично обезоружило бы патогенные бактерии.
Контрактильный чехол
«Однако, чтобы выявить уязвимые места в этой бактериальной секреторной системе, нам необходимо получить дальнейшее представление о том, как работает её экспортный механизм, — говорит Вендлер. — Недавно был охарактеризован трубчатый белковый комплекс, который сокращается, чтобы вытолкнуть токсины из клетки. Помимо характеристики возможной мишени для новых антибиотиков, нас особенно интересовал механизм сокращения комплекса, который не требует затрат метаболической энергии». Для ответа на оба этих вопроса крайне важно получить более детальную картину структуры комплекса — и Вендлер с коллегами сделали в этом направлении значительный шаг.
«Нам удалось определить структуру сокращённой формы внешнего чехлового комплекса с субнанометровым разрешением. Оказывается, его базовая архитектура и структурные элементы, стабилизирующие комплекс, родственны таковым у некоторых белков, обнаруженных в бактериальных вирусах, но были модифицированы в ходе эволюции, чтобы позволить им выполнять секреторную функцию», — объясняет Вендлер. Примечательно, что в сокращённой форме комплекса, изученной Вендлер и её коллегами, сайт узнавания для белка ClpV (который перерабатывает субъединицы трубчатого комплекса после выброса эффекторных белков) экспонирован и доступен для связывания. В отличие от этого, в модели вытянутой конфигурации этот сайт недоступен. Это хорошо объясняет, почему чехол разбирается только после того, как токсины введены в клетку-мишень.
Вендлер и её команда теперь планируют ещё больше улучшить разрешение структурных данных и детально охарактеризовать конформацию контрактильного аппарата в его вытянутом состоянии, чтобы понять механизм, ответственный за сам процесс сокращения. «Всестороннее понимание структуры и функции всех компонентов этой молекулярной машины могло бы облегчить разработку новых эффективных антибиотиков», — заключает Вендлер.