Атомные движения могут определять способность бактерий уклоняться от иммунной защиты
Исследование Университета Индианы показало, что крайне малые изменения в движении атомов в бактериальных белках могут играть важную роль в функционировании и эволюции микроорганизмов.
Работа, опубликованная в Proceedings of the National Academy of Sciences, противоречит преобладающим взглядам на эволюцию новых функций, согласно которым форма (структура) белка является ключевым фактором, контролирующим его активность.
«Мы нашли доказательства, что атомные движения в белках играют важную роль, влияя на их функцию», — сказал Дэвид Гедрок, старший автор исследования.
Исследование также дает новое понимание того, как микроорганизмы реагируют на попытки организма-хозяина ограничить инфекцию. Серьезные бактериальные инфекции, такие как внутрибольничные инфекции и туберкулез, становятся все более распространенными из-за роста устойчивости к лекарствам. Ежегодно около 480 000 человек в мире заболевают туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью.
«Мы показали, что атомный беспорядок в движении — или энтропия — может влиять на транскрипцию генов и функции белков, и эти движения могут эволюционно "настраиваться"», — отметила первый автор исследования Дайана А. Капдевила.
Это может позволить бактериям быстро эволюционировать, чтобы преодолевать лечение, поскольку атомные движения оптимизировать для функции легче, чем физическую структуру.
Новое исследование показывает, что функцию белка лучше понимать, изучая внутреннее движение атомов в его структуре, а не считая белки жесткими.
«Эта работа — самый ясный на сегодня пример центральной и критической роли, которую конформационная энтропия играет в регуляции белков», — сказал Джош Ванд, автор комментария к исследованию.
Исследование белка CzrA
Ученые проанализировали белок CzrA, который контролирует, как бактерии регулируют уровень цинка. Эта способность дает микроорганизмам возможность сопротивляться иммунной системе человека. Организм борется с инфекцией, либо «затопляя» захватчиков цинком, либо полностью лишая их этого элемента.
«CzrA контролирует биологический механизм в бактериях, называемый "цинковым насосом", который выталкивает избыток цинка из бактериальных клеток в ответ на попытки иммунной системы отравить их этим металлом», — пояснил Гедрок.
С помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) исследователи измерили движение атомов в CzrA и определили те, на которые больше всего влияет цинк. Затем они «заменили» эти атомы другими аминокислотами и обнаружили, что белок почти полностью потерял способность регулировать уровень цинка в клетках. Эксперимент выявил неожиданные области молекулы, которые, несмотря на физически удаленное расположение на «карте» белка, играли роль в регуляции цинка.
«Никто не смог бы предсказать, что эти области играют роль в регуляции цинка, просто глядя на структуру белка», — сказал Гедрок.
Это открытие лежит в основе нового мощного класса лекарств — аллостерических препаратов. Они воздействуют на области белка (аллостерические сайты), которые усиливают или регулируют его основную функцию (например, связывание цинка), не затрагивая напрямую часть белка, контролирующую эту функцию.
«Это исследование показывает, что наиболее эффективный способ получить более глубокие знания требует выхода за пределы молекулярного уровня в белках, чтобы понять, какую роль в функции играет движение атомов, — после чего можно применять эти знания для разработки более эффективных лекарственных терапий», — заключил Гедрок.