Высокоскоростная атомно-силовая микроскопия раскрывает процессы, связанные с болезнью Альцгеймера

Исследователи из Университета Канадзавы сообщают в Nano Letters, как высокоскоростная атомно-силовая микроскопия (HS-AFM) позволила получить представление о процессах, связанных с болезнью Альцгеймера. Более того, метод оказался отличным инструментом для изучения эффекта лекарств против этой болезни.

Согласно амилоидной гипотезе, болезнь Альцгеймера вызывается нарушениями в производстве, накоплении и утилизации амилоида-бета (Aβ) в мозге. Aβ — это группа пептидов, которые со временем образуют бляшки в мозге пациентов. Разработаны препараты, направленные на снижение агрегации Aβ, но недавние данные показывают, что разные типы агрегатов Aβ по-разному влияют на развитие болезни.

В частности, промежуточные агрегаты, такие как протофибриллы, более токсичны, чем конечные фибриллы — основной компонент Aβ-бляшек. Для разработки эффективных лекарств необходимо точное понимание сложных путей агрегации. Кэндзиро Оно и его коллеги визуализировали структурную динамику протофибрилл, а также эффект нового препарата на основе анти-Aβ антител.

Наблюдения с помощью HS-AFM показали, что протофибриллы имеют узловую структуру, причем угол связывания между узлами стабилен в разных образцах. Эта узловая структура отличается от структуры зрелых фибрилл, которые имеют спиральную структуру.

Ученые также исследовали диссоциацию протофибрилл. Они обнаружили, что длина протофибрилл зависит от их концентрации, что указывает на возможность спонтанной диссоциации агрегатов.

Для изучения механизма действия анти-Aβ антител исследователи изучили связывание Aβ протофибрилл с новым препаратом леканемаб. Они выяснили, что сродство (аффинность) леканемаба к протофибриллам почти не зависит от их размера — то есть, аффинность существенно не меняется в процессе агрегации. Наблюдения HS-AFM также показали, что леканемаб покрывает поверхность мелких, предшествующих протофибриллам агрегатов. Таким образом, препарат ингибирует дальнейшую агрегацию в протофибриллы, что, в свою очередь, предотвращает образование зрелых Aβ фибрилл и бляшек.

Результаты работы предоставляют прямое доказательство механизма, с помощью которого антительное лекарство вмешивается в процесс агрегации Aβ. В более широком смысле, работа подтверждает универсальность метода HS-AFM для изучения биохимических путей. «Одно-молекулярная HS-AFM является эффективным инструментом для раскрытия структурной динамики транзиторных, метастабильных промежуточных продуктов амилоидной агрегации и эффектов анти-агрегирующих препаратов на них», — заключают исследователи.