Химики определили структуру фибрилл глюкагона
Пациентам с диабетом 1 типа для борьбы с тяжелой гипогликемией вводят гормон глюкагон. Однако его нельзя хранить в жидкой форме, так как белок образует агрегаты — амилоидные фибриллы. Новое исследование MIT раскрыло структуру этих фибрилл и предлагает стратегии для изменения аминокислотной последовательности, чтобы снизить склонность белка к агрегации.
"Цель — достичь такой же стабильности в растворе, как у инсулина", — говорит Мей Хонг, профессор химии MIT и один из старших авторов исследования.
Используя спектроскопию ядерного магнитного резонанса (NMR), исследователи обнаружили, что структура фибрилл глюкагона не похожа ни на одну другую известную амилоидную фибриллу.
Формирование фибрилл
В организме человека глюкагон существует в форме "альфа-спирали". Однако при растворении в высокой концентрации он за несколько часов начинает превращаться в фибриллу.
Команда MIT с помощью NMR определила, что фибрилла глюкагона состоит из множества слоев бета-слоев, уложенных друг на друга. Однако, в отличие от всех известных амилоидных фибрилл, пептидные цепи в них расположены антипараллельно друг другу.
"Все термодинамически стабильные амилоидные фибриллы, известные до сих пор, представляют собой параллельно упакованные бета-слои. Стабильной антипараллельной структуры раньше не видели", — отмечает Хонг.
Кроме того, бета-цепь глюкагона не имеет неупорядоченных сегментов, что позволяет каждому пептиду образовывать 10-нанометровую бета-цепь — самую длинную из известных.
Стабильная структура
Высокая стабильность фибрилл глюкагона объясняется сильным взаимодействием боковых цепей аминокислот соседних пептидов, создающих прочные точки крепления — "стерические застежки-молнии" (steric zippers).
В фибриллах глюкагона четные остатки одной цепи и нечетные остатки соседней цепи попеременно формируют интерфейс "стерической застежки" между слоями бета-слоев. Эта конформационная двойственность — еще одна уникальная черта структуры.
"Чтобы заблокировать образование фибрилл, нужно изменить идентичность аминокислотных остатков", — говорит Хонг. Такие модифицированные последовательности могли бы дольше оставаться стабильными в растворе, устраняя необходимость смешивать порошок глюкагона с жидкостью перед инъекцией.