Атомная карта раскрывает механизм синтеза холестерина

Холестерин — важный компонент клеток человека, необходимый для укрепления клеточной мембраны. Исследователи из Университета Рокфеллера и их коллега из Италии, определив структуру ключевого фермента в его производстве, получили новое представление об этом процессе.

«Это первое исследование, которое точно определяет местоположение каждого атома — в данном случае почти 3000 — в одном из встроенных в мембрану ферментов, которые клетки используют для производства холестерина. Со структурой этого фермента мы можем лучше понять, как организм его синтезирует», — говорит Гюнтер Блобель. Работа опубликована 12 октября в Nature.

Здоровый уровень холестерина требует баланса: он необходим как предшественник некоторых гормонов (например, тестостерона), витамина D и желчи, но его избыток в крови опасен.

Синтез холестерина в клетках включает около 30 химических реакций и 20 ферментов, семь из которых встроены в клеточную мембрану. Исследование было сосредоточено на одном из них — стеролредуктазе. Этот фермент помогает перенести два электрона от молекулы NADPH к предшественнику холестерина в реакции восстановления.

«Наши изображения выявили два кармана в структуре фермента. В одном находится NADPH, а другой обеспечивает доступ к предшественнику холестерина. Когда молекулы находятся на месте, они достаточно близки, чтобы запустить эту важную стадию синтеза», — говорит первый автор Сяочунь Ли.

Исследование началось с изучения ламинового B-рецептора (LBR) — стеролредуктазы в клетках человека. Поскольку LBR плохо кристаллизовался, учёные использовали белок maSR1 из метанопотребляющей бактерии, который выполняет ту же функцию.

Рентгеноструктурный анализ кристаллов maSR1 показал белок с 10 сегментами, пересекающими мембрану. Одна половина молекулы содержит два реакционных кармана. Учёные полагают, что другая половина взаимодействует с другими ферментами синтеза холестерина.

Мутации в генах стеролредуктаз, включая LBR, связаны с такими расстройствами, как аномалия Пельгера-Хюэта и синдром Смита-Лемли-Опица. Исследователи определили, как эти мутации изменяют фермент.

Работа также имеет значение для лечения высокого уровня холестерина. «Многие существующие препараты влияют на ранние этапы синтеза. Наша реакция происходит позже и может стать новой мишенью для терапии», — отмечает Блобель.