Разгадка роли APE1: прямое активирование сигнального пути ATM одноцепочечными разрывами ДНК
Новое исследование раскрывает механизм активации сигнального пути ATM для репарации одноцепочечных разрывов ДНК (SSB) и ключевую роль фермента APE1 в этом процессе. Работа опубликована в Nature Communications.
Ключевые открытия:
- SSB активируют ATM до ATR, вызывая временную остановку клеточного цикла для репарации ДНК.
- APE1 играет активную роль в SSB-индуцированной
сигнализации ATM через два механизма:
- Обработка SSB с помощью своей экзонуклеазной активности.
- Прямой рекрутинг ATM к сайтам SSB.
- Исследование впервые предоставляет прямые доказательства того, что ATM-зависимый путь ответа на повреждение ДНК (DDR) активируется SSB определенной структуры.
Контекст и значимость:
- SSB возникают гораздо чаще, чем двуцепочечные разрывы (DSB) — более 10 000 раз в день в человеческой клетке. Их накопление может приводить к раку и другим заболеваниям.
- Ранее не было прямых доказательств точной функции APE1 в сайтах SSB.
- Понимание этих механизмов может способствовать разработке терапевтических ингибиторов для лечения рака и сердечной недостаточности.
Методология:
Исследователи использовали экстракты яиц Xenopus laevis (HSS) и очищенные плазмидные структуры ДНК из E. coli с заданными SSB. APE1 рекрутировался к плазмиде с SSB на ранней стадии сигнализации.
Будущие направления:
Работа поднимает вопрос о роли сверхэкспрессии APE1, часто встречающейся в раковых клетках, в активации ATM-опосредованной сигнализации DDR даже в отсутствие ДНК. Это требует дальнейших экспериментов.
Цитаты исследователей:
- Шань Янь: «Мы изменили понимание того, как активируется сигнализация ATM. Эти открытия будут влиять на область в течение многих лет».
- Хайчао Чжао: «Чем больше данных об повреждении (и репарации) ДНК у нас есть, тем лучше мы можем разрабатывать методы лечения для онкологических пациентов».