Разработка антител к медицински значимым белкам-мишеням

Идеально контролируемые белковые ножницы на молекулярном уровне выявляют сайты связывания антител и позволяют создавать новые моноклональные антитела к медицински важным белкам-мишеням.

16 апреля 2021 года Каролинский институт, шведская биотехнологическая компания Oblique Therapeutics AB и Гётеборгский университет опубликовали результаты исследования в междисциплинарном научном журнале Science Advances под заголовком «Рациональный дизайн антител для недоступных мишеней с использованием кинетически контролируемых биомолекулярных зондов».

В рецензируемой статье описано, как технология AbiProt от Oblique Therapeutics, основанная на нанотехнологиях и протеомике, может использоваться для создания и разработки фармакологически настроенных антител, направленных на клинически значимые белки-мишени, связанные с заболеваниями, которые обычно считаются неизлечимыми с помощью антител.

Результаты могут иметь большое значение для шведских исследований в области биологических фармацевтических препаратов, шведской разработки лекарств, а также для миллионов пациентов, нуждающихся в новых или улучшенных лекарствах.

«Мы разработали совершенно новый подход к получению антител, используя уникальную комбинацию передовых технологий, алгоритмов и биологической масс-спектрометрии (протеомики). Мы перевернули традиционную разработку антител с ног на голову и спросили себя: можно ли начать разработку антитела, сначала поняв или локализовав его сайт связывания на белке? Прорыв заключается в том, что у нас есть прямой доступ к высокоразрешающей молекулярной информации в виде секвенированных сайтов связывания антител (аналогично секвенированию ДНК и РНК). Чтобы получить эту информацию, мы используем белковые ножницы, или протеазы, для исследования сайтов связывания антител на белке на основе сходства размеров. Затем мы можем использовать эту информацию о последовательности для масштабируемой разработки лекарств (сравните, например, с рекомбинантной технологией ДНК и CRISPR-Cas9)», — говорит руководитель группы на кафедре физиологии и фармакологии Каролинского института и CEO Oblique Therapeutics, профессор Ове Орвар, руководивший исследованием.

«Важный аспект изобретения заключается в том, что технология может быть применена непосредственно к нативным лекарственным мишеням. Таким образом, мы можем работать с белками, имеющими отношение к заболеванию, которые находятся в динамических структурах и формах, сложных для захвата другими технологиями. Высокоразрешающая информация, которую мы получаем о природе сайта связывания на молекулярном уровне (т.е. об отдельных аминокислотах в пептидных последовательностях, так называемых эпитопах на белках), означает, что в большинстве случаев мы можем идентифицировать высокоаффинное антитело, связывающееся со специфическим эпитопом», — говорит доктор Каролина Тркулья, первый автор и CSO Oblique Therapeutics.

«Исходя из этой детальной информации на молекулярном уровне, мы можем затем сконструировать антигены, которые используются для иммунизации или скрининга (например, фагового дисплея). Фармакологический профиль антител в некоторых случаях можно запрограммировать с самого начала, и мы можем производить, например, антагонистические или агонистические антитела ко многим белкам-мишеням. Это крупный медицинский/фармакологический прорыв, и в отличие от традиционных методов получения антител, применимых к ограниченному числу фармакологических мишеней или белков-мишеней, AbiProt может охватить практически весь резистентный к лекарствам человеческий протеом», — говорит доцент Кент Ярдемарк, руководитель группы на кафедре физиологии и фармакологии.

В статье представлены два примера таких антител. Один тип антител направлен против hTRPV1, клинически валидированной белковой мишени для лечения боли. Второй тип нацелен на KRAS — высокорелевантный онкогенный белок, критически важный в этиологии многих агрессивных видов рака (например, рака поджелудочной железы). Эта белковая мишень ранее считалась «недоступной» для антител. Эти ранние результаты могут способствовать разработке новых препаратов на основе антител для нескольких областей терапии с большой неудовлетворенной медицинской потребностью.

«KRAS мутирован в 80% случаев рака поджелудочной железы и 30% случаев колоректального рака. Это исследование означает, что мы на шаг ближе к разработке более эффективного фармакологического лечения для борьбы с этими большими группами KRAS-мутированных раков», — говорит доктор Моника Маркус с кафедры физиологии и фармакологии.

«Мы надеемся, что эта работа в долгосрочной перспективе приведет к появлению ряда новых антительных терапий против крупных областей заболеваний, для которых сегодня не существует эффективных методов лечения», — говорит первый автор Оскар Юнгхольм, аспирант кафедры физиологии и фармакологии.

Другие антитела в разработке включают: TRPA1 (боль, кашель), Trx (метастатический рак) и SARS-CoV-2.