Машинное обучение генерирует новые последовательности антител против COVID-19 для экспериментальной проверки

Исследователи из Ливерморской национальной лаборатории им. Лоуренса (LLNL) с помощью машинного обучения и суперкомпьютеров за несколько недель разработали первоначальный набор последовательностей терапевтических антител, предназначенных для связывания и нейтрализации SARS-CoV-2. Команда проводит экспериментальную проверку выбранных конструкций антител.

В настоящее время лечение COVID-19 антителами возможно только путем их выделения из крови полностью выздоровевших пациентов. Улучшение новых конструкций антител в итерационном вычислительно-экспериментальном процессе может обеспечить более безопасный, надежный и масштабируемый путь к их использованию в качестве потенциального лечения.

В статье на сайте препринтов BioRxiv (без рецензирования) ученые LLNL описывают, как использовали высокопроизводительные компьютеры лаборатории и вычислительную платформу на основе машинного обучения для проектирования кандидатов в антитела, предсказанных для связывания с рецептор-связывающим доменом (RBD) SARS-CoV-2. Комбинируя известные структуры антител для SARS-CoV-1 и алгоритм машинного обучения, предлагающий мутации в этих структурах для оптимизации под SARS-CoV-2, ученые сократили количество возможных конструкций из почти бесконечного набора кандидатов до 20 первоначальных последовательностей.

Расчеты свободной энергии для первого набора конструкций (используемые для предсказания вероятности связывания) показали результаты, сопоставимые с аналогичными расчетами для известных антител к SARS-CoV-1. Эти оценки указывают, что предсказанные антитела к SARS-CoV-2 могут связываться с рецепторами вируса и нейтрализовать его, предотвращая связывание вируса с человеческими клетками и проникновение в них. Мутантные антитела также показали хорошие результаты по нескольким метрикам разрабатываемости, что означает высокую вероятность их создания в лаборатории. Исследователи LLNL уже получили выбранные антитела и проводят реальные эксперименты в лаборатории.

"Наши вычислительные результаты обнадеживают, и мы в восторге от текущих экспериментальных тестов. Мы надеемся, что одна из этих первоначальных конструкций антител будет связываться с мишенью SARS-CoV-2, как и задумано, но независимо от результата, экспериментальные данные значительно улучшат нашу способность проектировать следующий раунд антител", — сказал Дэн Файссол, руководитель программы по дизайну вакцин и антител с помощью ИИ.

Исследователи заявили, что публикуемые последовательности и расчеты связывания также могут помочь внешним группам сравнить человеческие антитела с расчетами свободной энергии LLNL, чтобы выбрать, какие из них стоит исследовать дальше.

Как сообщалось ранее, ученый LLNL и соавтор Адам Земла использовал известную белковую структуру SARS-CoV-1 для создания предсказанной 3D-структуры белка SARS-CoV-2. Впоследствии фактическая структура спайкового белка SARS-CoV-2 была определена, что подтвердило точность предсказания.

"Мы знали, что, несмотря на высокий уровень сходства между двумя вирусами, антитела к SARS-CoV-1 не связываются с SARS-CoV-2. Поэтому реальной задачей при построении наших моделей было предсказать конкретные структурные изменения, присутствующие в SARS-CoV-2, которые позволили бы нам предсказать модификации антитела для компенсации этих изменений и установления связывания", — пояснил Земла.

Всего за 22 дня, используя последовательность белка SARS-CoV-2 и известные структуры антител для SARS-CoV-1, команда лаборатории под руководством Файссола и специалиста по данным Томаса Десотеля использовала вычислительную платформу, объединяющую машинное обучение, биоинформатику, экспериментальные данные, структурную биологию и молекулярное моделирование, чтобы радикально сузить круг возможных конструкций антител, предсказанных для нацеливания на SARS-CoV-2. Согласно статье, команда использовала более 200 000 CPU-часов и 20 000 GPU-часов на двух высокопроизводительных компьютерах LLNL, Corona и Catalyst, для выполнения почти 180 000 расчетов свободной энергии для кандидатных антител с RBD SARS-CoV-2.

"Комбинация всех этих вычислительных элементов, включая биоинформатику, моделирование и машинное обучение, означает, что мы можем гибко и масштабируемо исследовать мутанты с многообещающими предсказаниями по мере их появления, эффективно используя высокопроизводительные вычислительные системы Ливермора. Поиск в пространстве проектирования такого размера просто не был бы осуществим для человека без помощи, потому что объем решений слишком велик", — сказал Десотель, главный исследователь проекта.

Используя предсказанные структуры SARS-CoV-2, команда затем применила свою платформу проектирования для вычислительной оценки свойств связывания почти 90 000 мутантных антител. Они выбрали наиболее перспективные первоначальные последовательности антител и рассчитали, что они имеют улучшенное взаимодействие с RBD SARS-CoV-2 со свободными энергиями до -82 ккал/моль — единицы измерения, отражающей силу связывания. Чем ниже число, тем выше шанс на связывание. Для сравнения, показатель для SARS-CoV-1 и одного из его известных антител составляет -52 ккал/моль.

"Мы хотели получить показатель, который был бы как минимум так же хорош, как для SARS-CoV-1, но для SARS-CoV-2, и мы это сделали, по крайней мере, вычислительно, что было непростой задачей", — сказал Файссол.

Команда LLNL проводит дополнительные расчеты с различными типами антител, известных своим связыванием с SARS-CoV-1, и продолжает совершенствовать платформу. Они также проводят расчеты молекулярной динамики с более высокой точностью для увеличения достоверности предсказаний и дальнейшего исследования "горячих точек" связывания, где оно определяется небольшим числом контактов.

"Наша первоначальная платформа использовала расчеты свободной энергии с помощью распространенного метода молекулярного моделирования, который был разумным компромиссом между скоростью и точностью. Сейчас мы используем более точный, но вычислительно интенсивный метод для расчета свободной энергии связывания наших новых конструкций антител", — сказал вычислительный химик и соавтор Эд Лау.

Лау отметил, что команда проводит эти высокоточные симуляции на основе методологии, разработанной в результате сотрудничества между LLNL и Гарвардским университетом, которое поддерживалось внутренним финансированием Laboratory Directed Research and Development (LDRD).