Антиэволюционные препараты могут замедлить развитие устойчивости бактерий к антибиотикам

Основной угрозой для здоровья во всем мире является неспособность существующих антибиотиков справляться с инфекциями. Традиционная стратегия борьбы с устойчивостью — разработка новых антибиотиков, но более устойчивый долгосрочный подход — предотвратить саму эволюцию резистентности у бактерий. До сих пор главным препятствием было отсутствие понимания, как именно антибиотики индуцируют новые мутации.

В исследовании, опубликованном 1 апреля в журнале Molecular Cell, ученые обнаружили, что один из механизмов, с помощью которого антибиотики вызывают мутации устойчивости, — это запуск генерации высоких уровней токсичных молекул, называемых активными формами кислорода (АФК). Кроме того, лечение одобренным FDA препаратом, снижающим уровень АФК, предотвращало эти индуцированные антибиотиками мутации. Однако для оценки эффективности таких препаратов в борьбе с эволюцией резистентности необходимы будущие доклинические испытания на животных моделях.

Механизм «игроков»

Чтобы понять механизм, команда подвергла Escherichia coli воздействию низких доз антибиотика ципрофлоксацина, который вызывает разрывы ДНК. Примерно 10%-25% клеточной популяции генерировали высокие уровни АФК, что временно активировало выраженный стрессовый ответ.

Этот стрессовый ответ позволил субпопуляции «игроков» переключить репарацию разрывов ДНК с точной на подверженную ошибкам. Это привело к новым мутациям, способствующим устойчивости к антибиотикам, с которыми бактерии раньше не сталкивались. По мнению авторов, развитие временной субпопуляции «игроков» может быть стратегией хеджирования ставок, которая движет эволюцией устойчивости к новым антибиотикам, не подвергая риску большинство клеток.

Доказательство концепции и будущие перспективы

В дополнительных экспериментах ученые обнаружили, что препарат эдаравон, снижающий уровень АФК и одобренный для лечения инсульта и БАС, эффективно подавлял стрессовый ответ и мутации, индуцированные ципрофлоксацином, не влияя на антибиотическую активность.

«Эти данные служат доказательством концепции для малых молекул-ингибиторов, которые можно вводить вместе с антибиотиками, чтобы снизить эволюцию резистентности, препятствуя дифференцировке «игроков», без вреда для активности антибиотика», — отмечают авторы. Поскольку эдаравон уже одобрен для применения у людей, он может быть быстро внедрен в клинические испытания, если подтвердит эффективность в доклинических тестах.

В будущих исследованиях команда планирует проверить, предотвращают ли антиэволюционные препараты устойчивость к антибиотикам и улучшают ли клинические исходы у зараженных патогенными бактериями животных, а также найти дополнительные мишени для лекарств.