Наблюдение механизма действия антибиотиков в бактериальной клеточной мембране
Впервые исследователям удалось напрямую наблюдать механизм действия перспективного класса альтернативных антибиотиков в бактериальных клеточных мембранах. До сих пор такие исследования можно было проводить только в менее релевантных средах, например, в органических растворителях или мицеллах. Разработанный ими подход может дать важные подсказки для создания лекарств для борьбы с устойчивыми к антибиотикам бактериями. Их выводы уже предполагают новые идеи для повышения активности низина — самого популярного антибиотика этого класса. Исследование под руководством доктора Маркуса Вейнгарта и доктора Эфьяна Бройкинка из Утрехтского университета было опубликовано в Nature Communications 27 сентября.
«Чтобы улучшить антибиотики, нам нужно понимать их фармакологически релевантные состояния непосредственно в клеточной среде, — объясняет доктор Маркус Вейнгарт. — Теперь впервые нам удалось это сделать благодаря передовому подходу с использованием ЯМР. Мы ожидаем, что наш метод будет чрезвычайно полезен для таких нативных структурных исследований».
Антибиотики и другие противомикробные средства, действующие на бактериальные мембраны, вызвали значительный интерес как альтернативные антибиотики. Помимо их сильной активности против устойчивых к лекарствам бактерий, эти антибиотики имеют то преимущество, что они устойчивы к развитию устойчивости к противомикробным препаратам (AMR) у бактерий.
Нацеливание на ахиллесову пяту бактерий
Прочная клеточная стенка бактерий представляет собой так называемую сеть пептидогликана. Она необходима для целостности бактерий, и её потеря неизбежно убивает бактерии. Некоторые антибиотики способны вмешиваться в синтез клеточной стенки, нацеливаясь на ахиллесову пяту бактерий — молекулу под названием Lipid II. Такой механизм действия может убить даже самые устойчивые бактерии.
Для разработки антибиотиков, работающих по этому механизму, необходима детальная структурная информация об этих мощных противомикробных средствах. Однако до сих пор не было возможности получить эту информацию в «реальных», релевантных физиологических условиях, что критически ограничивало использование антибиотиков, связывающих Lipid II, в качестве шаблонов для дизайна лекарств.
Исследователи из Утрехтского университета разработали передовой высокоразрешающий подход ЯМР, который позволяет напрямую изучать взаимодействия между антибиотиком и Lipid II в нативных бактериальных клеточных мембранах. В качестве примера они использовали низин — самый популярный противомикробный агент, связывающий Lipid II.
«Эта сложная задача стала возможной только благодаря сочетанию высокочувствительных методов твердотельного ЯМР и оборудования, размещённого в Центре Бейвоета Утрехтского университета, — объясняет доктор Эфьян Бройкинк. — Полученные с помощью этого мощного подхода данные позволили создать модель долгое время ускользавшего физиологического порового состояния низина и предлагают новые идеи для улучшения его активности». Совместные усилия групп под руководством Вейнгарта и Бройкинка направлены на определение физиологически релевантных структур комплексов низина и нескольких других антибиотиков с Lipid II.