Нанотела из альпак могут помочь применять CAR T-клеточную терапию против солидных опухолей

В 1989 году два студента Свободного университета Брюсселя обнаружили ранее неизвестный тип антител в замороженной сыворотке крови верблюдов. Это были миниатюрные версии человеческих антител, состоящие только из двух тяжелых белковых цепей. Позже их наличие подтвердили также у лам и альпак.

Спустя 30 лет исследователи из Бостонской детской больницы и MIT показали в журнале PNAS, что эти мини-антитела, уменьшенные до нанотел, могут помочь решить проблему применения CAR T-клеточной терапии против солидных опухолей.

CAR T-клеточная терапия, перспективная для лечения рака крови, генетически модифицирует собственные T-клетки пациента для атаки раковых клеток. Однако против солидных опухолей она малоэффективна из-за сложности поиска безопасных мишеней (опухолеспецифичных белков), наличия внеклеточного матрикса (ECM), который служит барьером, и иммуносупрессивных молекул, ослабляющих атаку T-клеток.

Новый подход с нанотелами

Нанотела обладают улучшенной способностью к таргетированию. Лаборатория Хидде Плоэга в Бостонской детской больнице совместно с командой MIT под руководством Ричарда Хайнса использовала их для доставки контрастных агентов для визуализации метастатических раков, нацеливаясь не на сами раковые клетки, а на их микроокружение (ECM).

Исследователи применили эту идею к CAR T-терапии. Они создали CAR T-клетки, несущие нанотела, которые распознают специфические белки в микроокружении опухоли:

• EIIIB — вариант фибронектина, присутствующий только на вновь образованных кровеносных сосудах, питающих опухоль.
• PD-L1 — иммуносупрессивный белок, используемый многими раками для подавления T-клеток.

Нанотела получали от двух альпак — Брайсона и Санчеса. Им вводили антиген-мишень, а затем из их крови выделяли и обрабатывали мини-антитела.

Результаты на моделях мышей

Протестированные на двух моделях меланомы и одной модели аденокарциномы толстой кишки у мышей, CAR T-клетки на основе нанотел:

• Убивали опухолевые клетки.
• Значительно замедляли рост опухолей.
• Увеличивали выживаемость животных.
• Не вызывали явных побочных эффектов.

Ученые полагают, что модифицированные T-клетки работают за счет комбинации факторов: повреждение ткани опухоли стимулирует иммунный ответ, а таргетирование EIIIB может нарушать кровоснабжение опухоли и повышать проницаемость сосудов для лекарств.

Будущие направления

Этот подход может быть полезен для многих солидных опухолей, включая рак поджелудочной железы и холангиокарциному.

Технологию можно развивать дальше: нанотела могут доставлять к опухоли цитокины, токсичные молекулы или радиоизотопы. Теоретически, одну T-клетку можно оснастить несколькими химерными антигенными рецепторами для большей точности терапии.